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公開番号2025084801
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-03
出願番号2025023531,2021558525
出願日2025-02-17,2020-03-27
発明の名称線維芽細胞活性化タンパク質結合物質およびその使用
出願人オリオニスバイオサイエンシズ,インコーポレイテッド,オリオニスバイオサイエンシズビーブイ
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 16/40 20060101AFI20250527BHJP(有機化学)
要約【課題】癌の治療のための、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)を標的にする、またはそれに結合するFAP結合物質を提供する。
【解決手段】ターゲティング部分を含む線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)結合物質であって、ターゲティング部分が、3個の相補性決定領域(CDR1、CDR2、およびCDR3)を含み、各CDRが特定のアミノ酸配列からなる配列あるいはアミノ酸配列のいずれか1つの中に1～5個のアミノ酸置換、欠失、または挿入を有するアミノ酸配列、を含む、FAP結合物質である。
【選択図】図24E
特許請求の範囲【請求項１】
ターゲティング部分を含む線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）結合物質であって、ターゲティング部分が、３個の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）を含み、
（ａ）ＣＤＲ１が、
（ｉ）配列番号１１０８、１１２９、１０９３～１１０７、および１１０９～１１２８のいずれか１つのアミノ酸配列、
（ｉｉ）配列番号８７～１１５のいずれか１つのアミノ酸配列、
（ｉｉｉ）配列番号８５１～８６１のいずれか１つのアミノ酸配列、
（ｉｖ）（ｉ）～（ｉｉｉ）のアミノ酸配列のいずれか１つの中に１～５個のアミノ酸置換、欠失、または挿入を有するアミノ酸配列、
を含み、
（ｂ）ＣＤＲ２が、
（ｉ）配列番号１２６、１２８、１１６～１２５、１２７、および１２９～１４４のいずれか１つのアミノ酸配列、
（ｉｉ）配列番号８６２～８７６のいずれか１つのアミノ酸配列、
（ｉｉｉ）（ｉ）～（ｉｉ）のアミノ酸配列のいずれか１つの中に１～５個のアミノ酸置換、欠失、または挿入を有するアミノ酸配列、
を含み、かつ
（ｃ）ＣＤＲ３が、
（ｉ）配列番号１５７、１５９、１４５～１５６、１５８、１６０～１７５のいずれか１つのアミノ酸配列、
（ｉｉ）配列番号８７７～８７９のいずれか１つのアミノ酸配列、
（ｉｉｉ）（ｉ）～（ｉｉ）のアミノ酸配列のいずれか１つの中に１～５個のアミノ酸置換、欠失、または挿入を有するアミノ酸配列、
を含む、
線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）結合物質。
続きを表示（約 1,300 文字）【請求項２】
前記ＦＡＰ結合物質が、完全長抗体、完全長抗体、単一ドメイン抗体、組換え重鎖のみで構成される抗体（ＶＨＨ）、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）、サメ重鎖のみで構成される抗体（ＶＮＡＲ）、マイクロタンパク質、ｄａｒｐｉｎ、アンチカリン、アドネクチン、アプタマー、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）
２
、ペプチド模倣分子、受容体に対する天然リガンド、または合成分子である、請求項１に記載のＦＡＰ結合物質。
【請求項３】
前記ターゲティング部分が、単一ドメイン抗体である、請求項２に記載のＦＡＰ結合物質。
【請求項４】
前記ターゲティング部分が、ＶＨＨ、ヒト化ＶＨＨ、またはラクダ化ＶＨＨを含む、請求項２に記載のＦＡＰ結合物質。
【請求項５】
（ａ）配列番号１０８７、１０９２、１０８６、１０８８～１０９１のいずれか１つ、
（ｂ）配列番号２～４２のいずれか１つ、
（ｃ）配列番号４６～８６のいずれか１つ、
（ｄ）配列番号８３７～８５０のいずれか１つ、または
（ｅ）配列番号１０４５～１０８５のいずれか１つ、
と少なくとも９０％の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載のＦＡＰ結合物質。
【請求項６】
前記ＦＡＰ結合物質が、１種または複数のシグナル伝達物質を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載のＦＡＰ結合物質。
【請求項７】
前記シグナル伝達物質が、野生型インターフェロン、野生型インターロイキン、野生型腫瘍壊死因子、またはその改変型の１種または複数から選択される、請求項６に記載のＦＡＰ結合物質。
【請求項８】
前記ターゲティング部分および前記シグナル伝達物質が、１個または複数のリンカーと任意に連結される、請求項７に記載のＦＡＰ結合物質。
【請求項９】
前記シグナル伝達物質が、配列番号１７６または１７７と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む改変インターフェロンアルファ２（ＩＦＮα２）でありかつ前記改変ヒトＩＦＮα２が、配列番号１７６または１７７のアミノ酸配列を有する野生型ＩＦＮα２に比べて改善された安全性を付与する１個または複数の変異を有する、請求項６または７に記載のＦＡＰ結合物質。
【請求項１０】
前記ＩＦＮα２が、
（ａ）配列番号１７６または配列番号１７７を基準にして位置１４４～１５４に１個または複数の変異、
（ｂ）配列番号１７６または１７７を基準にして位置Ｌ１５、Ａ１９、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｌ２６、Ｆ２７、Ｌ３０、Ｋ３１、Ｄ３２、Ｒ３３、Ｈ３４、Ｄ３５、Ｑ４０、Ｈ５７、Ｅ５８、Ｑ６１、Ｆ６４、Ｎ６５、Ｔ６９、Ｌ８０、Ｙ８５、Ｙ８９、Ｔ１０６、Ｄ１１４、Ｌ１１７、Ｒ１２０、Ｒ１２５、Ｋ１３３、Ｋ１３４、Ｒ１４４、Ａ１４５、Ｍ１４８、Ｒ１４９、Ｓ１５２、Ｌ１５３、およびＮ１５６に１個または複数の変異、
を有する、請求項９に記載のＦＡＰ結合物質。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年３月２８日に出願された米国特許仮出願第６２／８２５，５７５号の利益および優先権を主張する。この仮出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,400 文字）【０００２】
発明の分野
本技術は、一部は、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）を結合する結合物質、キメラタンパク質およびＦｃベースキメラタンパク質複合体ならびに治療薬および診断薬としてのそれらの使用に関する。
【０００３】
電子申請したテキストファイルの説明
本明細書と共に電子申請された次記のテキストファイルの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる：配列表のコンピュータ可読形式コピー（ファイル名：ＯＲＮ－０５９ＰＣ＿ＳＴ２５；作成日付：２０２０年３月２６日、ファイルサイズ：７７０，０４８バイト）。
【背景技術】
【０００４】
線維芽細胞は、健康な組織の構造と機能を調節し、急性炎症後の組織修復に一過的に関与し、さらに癌を含む慢性炎症状態の間に異常な促進的役割を有する。癌関連線維芽細胞（ＣＡＦ）は、腫瘍微小環境を調節し、腫瘍を促進するようにまたは腫瘍を抑制するように、新生細胞の挙動に影響を与える。腫瘍の微小環境の理解は、癌の治療にとって重要である。線維芽細胞は、サイトカイン、脂質メディエーターおよび成長因子などの多種多様な免疫調節因子を発現する。さらに、線維芽細胞は、多数の表面受容体および細胞内受容体および外因性シグナルに対する応答に必要な分子装置を呈示する。線維芽細胞は、線維芽細胞が炎症を開始できるという事実を考慮して、「本職の」免疫系の延長部分と見なすことができる。線維芽細胞は、多数の正常および病的過程に関与する。異常な線維芽細胞が関連することが知られている疾患の例としては、癌、心臓血管疾患、および自己免疫疾患が挙げられる。ＣＡＦは、主要な間質成分であり、主としてタンパク分解性酵素、成長因子、およびサイトカインの放出により、腫瘍微小環境の調節においておよび腫瘍細胞の挙動への影響において重要な役割を果たす。調査は、間質の癌促進性および治療抵抗性が、線維芽細胞の作用に起因し得ることを示した。
【０００５】
ヒト線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ；ジェンバンク受入番号ＡＡＣ５１６６８；ＮＣＢＩ基準配列：ＮＭ００４４６０．３）は、セプラーゼとしても知られ、１７０ｋＤａの内在成膜セリンペプチダーゼ（ＥＣ３．４．２１．Ｂ２８）である。ＦＡＰは、ジペプチジルペプチダーゼＩＶファミリーに属し、酵素の触媒ドメインが配置される大きなＣ末端細胞外ドメインを有する２個のＮ－グリコシル化サブユニットを含むホモダイマーである（Ｓｃａｎｌａｎｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９１（１９９４），５６５７－５６６１）。ＦＡＰは、そのグリコシル化型で、ポストプロリルジペプチジルペプチダーゼ活性およびゼラチナーゼ活性の両方を有する（Ｓｕｎｅｔａｌ．，ＰｒｏｔｅｉｎＥｘｐｒ．Ｐｕｒｉｆ．２４（２００２），２７４－２８１）。従って、ＦＡＰは、ジペプチジルペプチダーゼ活性と、ゼラチンおよびＩ型コラーゲンを切断するエンドペプチダーゼ活性の両方を有するセリンプロテアーゼである。
【０００６】
ＦＡＰは、特有の組織分布を有する；その発現は、肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、卵巣癌および乳癌を含む、原発性および転移性上皮腫瘍の９０％を越える反応性間質線維芽細胞で高度に発現上昇され、一方でそれは一般に、正常な成人組織には存在しないことが明らかになった（Ｒｅｔｔｉｇｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８５（１９８８），３１１０－３１１４；Ｇａｒｉｎ－Ｃｈｅｓａｅｔａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８７（１９９０），７２３５－７２３９）。その後の報告は、ＦＡＰは間質線維芽細胞中で発現されるのみでなく、いくつかの型の上皮起源の悪性細胞中でも発現されること、およびＦＡＰ発現は、悪性の表現型と直接相関することを示した（Ｊｉｎｅｔａｌ．，ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＲｅｓ．２３（２００３），３１９５－３１９８）。
【０００７】
多くの一般的なの癌でのその発現および正常組織での限られた発現のため、ＦＡＰは、種々の癌腫のイメージング、診断および治療のための有望な抗原性標的である。異常な線維芽細胞に関連する疾患の治療、例えば、ＣＡＦ機能または線維性疾患の調節による癌の治療のための、改善された治療法の必要性が残されている。
【発明の概要】
【０００８】
一態様では、本技術は、ＦＡＰを標的にする、またはそれに結合する線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）結合物質に関する。いくつかの実施形態では、ＦＡＰ結合物質は、ＦＡＰターゲティング部分を含む。ＦＡＰ結合物質またはＦＡＰターゲティング部分は、例えば、完全長抗体、単一ドメイン抗体、組換えの重鎖のみの抗体（ＶＨＨ）、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）、サメの重鎖のみの抗体（ＶＮＡＲ）、マイクロタンパク質、ｄａｒｐｉｎ、アンチカリン、アドネクチン、アプタマー、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）
２
、ペプチド模倣分子、受容体に対する天然リガンド、または合成分子であり得る。いくつかの実施形態では、ＦＡＰターゲティング部分は、単一ドメイン抗体（ＶＨＨ）である。いくつかの実施形態では、ＦＡＰ結合物質は、直接的にまたは間接的に、疾患関連Ｆ２線維芽細胞を含む疾患微小環境（例えば、疾患関連Ｆ２線維芽細胞を含む腫瘍微小環境）を変える。いくつかの実施形態では、ＦＡＰ結合物質は、疾患関連Ｆ２線維芽細胞を直接的にまたは間接的に分極させる。いくつかの実施形態では、ＦＡＰ結合物質は、シグナル伝達物質、例えば、限定されないが、それらの活性を弱めるように改変され得る、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＦＡＰ結合物質は、目的とする他の標的（例えば、抗原または受容体）に結合する追加のターゲティング部分を含む。別の実施形態では、目的とする他の標的（例えば、抗原または受容体）は、線維芽細胞上に存在する。いくつかの実施形態では、目的とする他の標的（例えば、抗原または受容体）は、癌間質中の線維芽細胞上に存在する。いくつかの実施形態では、本発明の線維芽細胞結合物質は、免疫細胞、（例えば、樹状細胞）を、作用の部位（例えば、非限定的例であるが、腫瘍微小環境など）に直接的にまたは間接的に動員し得る。いくつかの実施形態では、本発明のＦＡＰ結合物質は、腫瘍間質中の免疫細胞（例えば、樹状細胞、マクロファージ）により、または線維芽細胞により直接的に、抗原（例えば、抗原または受容体）の提示を促進する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、これらのＦＡＰ結合物質は、ＦＡＰに結合するが、ＦＡＰを機能的に調節しない（例えば、部分的にまたは完全に中和しない）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明のＦＡＰ結合物質は、例えば、依然としてＦＡＰ発現細胞にＦＡＰを介するシグナル伝達をさせながらＦＡＰ発現細胞を目的の部位に直接または間接的に動員するのに使用される（すなわち、ＦＡＰ結合物質の結合は、目的の部位でのＦＡＰシグナル伝達を低減または除去しない）。逆に、いくつかの実施形態では、本発明のＦＡＰ結合物質は、例えば、ＦＡＰ発現細胞にＦＡＰを介するシグナル伝達をさせずに、ＦＡＰ発現細胞を目的の部位に直接または間接的に動員するのに使用される（すなわち、ＦＡＰ結合物質の結合は、目的の部位でのＦＡＰシグナル伝達を低減または除去する）。いくつかの実施形態では、ＦＡＰターゲティング部分は、単一ドメイン抗体（ＶＨＨ）である。
【００１０】
別の態様では、本技術は、本明細書で開示のＦＡＰ結合物質を有する、またはＦＡＰを標的にするまたはそれに結合する、少なくとも１個のターゲティング部分を有するキメラタンパク質またはＦｃベースキメラタンパク質複合体に関する。別の態様では、本明細書で開示のＦＡＰ結合物質上記キメラタンパク質もしくはＦｃベースキメラタンパク質複合体は、癌、感染症、炎症性疾患または状態、免疫異常、線維性疾患ならびに他の疾患および障害などの種々の疾患または障害の治療方法に有用である。
（【００１１】以降は省略されています）

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