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公開番号2025084757
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-03
出願番号2025016492,2021546676
出願日2025-02-04,2020-02-10
発明の名称がんなどの疾患の処置のためのインダゾリル-イソオキサゾール誘導体
出願人メルクパテントゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング,Merck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung
代理人弁理士法人葛和国際特許事務所
主分類C07D 413/14 20060101AFI20250527BHJP(有機化学)
要約【課題】GIST(消化管間質性腫瘍)患者において起こり得る広範なc-KIT突然変異および二次突然変異(エキソン13におけるV654A二次耐性突然変異)にわたるc-KITキナーゼを阻害する化合物又はその薬学的に許容し得る塩、及びそれらの調製プロセスを提供する。
【解決手段】5-フルオロ-6-(2-メトキシエトキシ)-3-(3-{4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル}-1,2-オキサゾール-5-イル)-1H-インダゾール(「A45」)の薬学的に許容し得る塩が提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式Ｉ
JPEG
2025084757000314.jpg
43
163
式中、
Ｒ
１
は、Ｈａｌ、ＣＦ
３
、ＯＡ、Ｈｅｔ
１
、ＣＯＯＲ
３
またはＣＯＮ（Ｒ
３
）
２
を表し、
Ｒ
２
は、Ｈ、ＨａｌまたはＣＮを表し、
Ｒ
３
は、ＨまたはＡを表し、
Ｘは、フェニレン、ピリジン－ジイル、１，３－チアゾール－ジイルまたはピラゾール－ジイルを表し、これらの各々は、非置換であるか、またはＨａｌおよび／またはＡによって単置換、二置換、または三置換されており、
Ｙは、存在しないか、またはＣＯ、Ｏ［Ｃ（Ｒ
３
）
２
］
ｎ
、ＮＲ
３
ＣＯ、ＣＯＮＲ
３
、ＣＯＮＲ
３
［Ｃ（Ｒ
３
）
２
］
ｎ
、ＣＯＮＨＣＨ
２
Ｃ（ＣＨ
３
）
２
、ＳＯ
２
、ＳＯ
２
Ｎ（Ｒ
３
）、－Ｎ＝またはＳ（＝Ｏ、＝ＮＲ
３
）を表し、
Ｚは、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＡ、［Ｃ（Ｒ
３
）
２
］
ｎ
Ｈｅｔ
２
またはＮ＝Ｓ（＝Ｏ）Ａ
２
を表し、
Ａは、１～１０個のＣ原子をもつ非分枝のまたは分枝状アルキルを表し、ここで隣接していない１個または２個のＣＨ－基および／またはＣＨ
２
－基は、Ｏ原子によって置き換えられていてもよく、およびここで１～７個のＨ原子は、Ｒ
５
によって置き換えられていてもよく、
あるいは（ＣＨ
２
）
ｎ
Ｃｙｃを表し、
Ｃｙｃは、３～７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ｒ
５
は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＯ
２
ＡまたはＮ（Ｒ
３
）
２
を表し、
続きを表示（約 6,600 文字）【請求項２】
Ｈｅｔ
２
が、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、トリアゾリル、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル、１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロリル、１，４－ジアゼパニル、ピリジニル、１Ｈ－ピリジニル、２Ｈ－ピリダジニル、２，３－ジヒドロピリダジニル、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３．２－ｂ］ピリジニル、３－チア－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル、１Ｈ－ピラゾリル、チアゾリジニル、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル、１，４－オキサゼパニル、２－チア－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、２，８－ジオキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル、１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル、２－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－７－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル、７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル、３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル、１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル、ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル、オクタヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イル、５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル、１Ｈ、４Ｈ、５Ｈ，６Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５－イル、オクタヒドロピラノ［３，４－ｃ］ピロール－２－イル、オクタヒドロフロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－イル、ヘキサヒドロ－１Ｈ－２ラムダ６－チエノ［３，４－ｃ］ピロール－５－イルまたはテトラヒドロフロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イルを表し、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＲ
３
、［Ｃ（Ｒ
３
）
２
］
ｎ
Ｎ（Ｒ
３
）
２
、［Ｃ（Ｒ
３
）
２
］
ｎ
ＳＯ
２
Ａ、［Ｃ（Ｒ
３
）
２
］
ｎ
ＮＲ
３
ＳＯ
２
Ａ、Ｈｅｔ
３
、＝ＮＲ
３
および／または＝Ｏによって単置換、二置換、または三置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項３】
Ｈｅｔ
３
が、モルホリニル、１Ｈ－ピラゾリル、１ラムダ６－チオモルホリニル、イミダゾリル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、オキセタニル、１，２，４－オキサジアゾリル、ピリミジニル、オキソラニル、ピロリジニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、オキサン－４－イル、１，２，３－トリアゾリルまたは１，２，４－トリアゾリルを表し、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＲ
３
、オキセタニルおよび／または＝Ｏによって単置換または二置換されていてもよい、
請求項１または２に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項４】
Ｒ
１
が、Ｈａｌ、ＣＦ
３
、ＯＣＨ
３
、ＯＣＨ
２
ＣＨ
２
ＯＣＨ
３
、ＯＣＨ
２
ＣＨ
２
ＯＨ、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、ＣＯＯＣＨ
３
、ＣＯＮＨ
２
、ＣＯＮＨＣＨ
３
またはＣＯＮＨＣＨ
２
ＣＨ
２
ＯＣＨ
３
を表し、
Ｒ
２
が、Ｈ、ＨａｌまたはＣＮを表し、
Ｒ
３
が、ＨまたはＣＨ
３
を表し、
Ｘが、１，４－フェニレン、１，３－フェニレン、２－フルオロ－１，４－フェニレン、２－メチル－１，４－フェニレン、ピリジン－３，６－ジイル、１，３－チアゾール－３，５－ジイル、１，３－チアゾール－２，４－ジイル、１，３－チアゾール－２，５－ジイルまたはピラゾール－１，４－ジイルを表し、これらの各々は、非置換であるか、またはＨａｌおよび／またはＡによって単置換、二置換、または三置換されており、
Ｙが、存在しないか、またはＣＯ、ＳＯ
２
、ＮＨＣＯ、ＮＣＨ
３
、ＣＯＮＨ（ＣＨ
２
）
ｎ
、ＣＯＮＨＣＨ
２
Ｃ（ＣＨ
３
）
２
、ＣＯＮ（ＣＨ
３
）（ＣＨ
２
）
ｎ
、Ｏ、ＯＣＨ
２
、ＯＣＨ
２
ＣＨ
２
、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）、－Ｎ＝またはＳＯ
２
Ｎ（ＣＨ
３
）を表し、
Ｚが、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＡ、［Ｃ（Ｒ
３
）
２
］
ｎ
Ｈｅｔ
２
またはＮ＝Ｓ（＝Ｏ）Ａ
２
を表し、
Ａが、１～１０個のＣ原子をもつ非分枝のまたは分枝状アルキルを表し、ここで隣接していない１個または２個のＣＨ－基および／またはＣＨ
２
－基は、Ｏ原子によって置き換えられていてもよく、およびここで１～７個のＨ原子は、Ｒ
５
によって置き換えられていてもよく、
あるいは（ＣＨ
２
）
ｎ
Ｃｙｃを表し、
Ｃｙｃが、３～７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
【請求項５】
式Ｉｂ
JPEG
2025084757000315.jpg
47
163
式中、
Ｒ
１
は、Ｈａｌ、ＣＦ
３
、ＯＣＨ
３
、ＯＣＨ
２
ＣＨ
２
ＯＣＨ
３
、ＯＣＨ
２
ＣＨ
２
ＯＨ、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、ＣＯＯＣＨ
３
、ＣＯＮＨ
２
、ＣＯＮＨＣＨ
３
またはＣＯＮＨＣＨ
２
ＣＨ
２
ＯＣＨ
３
を表し、
Ｒ
２
は、Ｈ、ＨａｌまたはＣＮを表し、
Ｒ
３
は、ＨまたはＣＨ
３
を表し、
Ｘは、１，４－フェニレン、１，３－フェニレン、２－フルオロ－１，４－フェニレン、２－メチル－１，４－フェニレン、ピリジン－３，６－ジイル、１，３－チアゾール－３，５－ジイル、１，３－チアゾール－２，４－ジイル、１，３－チアゾール－２，５－ジイルまたはピラゾール－１，４－ジイルを表し、これらの各々は、非置換であるか、またはＨａｌおよび／またはＡによって単置換、二置換、または三置換されており、
Ｙは、存在しないか、またはＣＯ、ＳＯ
２
、ＮＨＣＯ、ＮＣＨ
３
、ＣＯＮＨ（ＣＨ
２
）
ｎ
、ＣＯＮＨＣＨ
２
Ｃ（ＣＨ
３
）
２
、ＣＯＮ（ＣＨ
３
）（ＣＨ
２
）
ｎ
、Ｏ、ＯＣＨ
２
、ＯＣＨ
２
ＣＨ
２
、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）、－Ｎ＝またはＳＯ
２
Ｎ（ＣＨ
３
）を表し、
Ｚは、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＡ、［Ｃ（Ｒ
３
）
２
］
ｎ
Ｈｅｔ
２
またはＮ＝Ｓ（＝Ｏ）Ａ
２
を表し、
Ａは、１～１０個のＣ原子をもつ非分枝のまたは分枝状アルキルを表し、ここで隣接していない１個または２個のＣＨ－基および／またはＣＨ
２
－基は、Ｏ原子によって置き換えられていてもよく、およびここで１～７個のＨ原子は、Ｒ
５
によって置き換えられていてもよく、
あるいは（ＣＨ２）
ｎ
【請求項６】
群
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2025084757000316.jpg
168
163
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2025084757000317.jpg
193
163
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180
163
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2025084757000319.jpg
180
163
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2025084757000320.jpg
181
163
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187
163
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2025084757000322.jpg
187
163
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2025084757000323.jpg
187
163
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2025084757000324.jpg
185
163
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2025084757000325.jpg
184
163
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2025084757000326.jpg
190
163
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2025084757000327.jpg
178
163
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2025084757000328.jpg
178
163
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2025084757000329.jpg
191
163
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2025084757000330.jpg
184
163
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2025084757000331.jpg
184
163
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2025084757000332.jpg
184
163
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184
163
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2025084757000334.jpg
185
163
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2025084757000335.jpg
190
163
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2025084757000336.jpg
184
163
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178
163
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2025084757000338.jpg
178
163
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2025084757000339.jpg
64
163
から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項７】
ａ）式Ｉ
式中、
Ｘは、フェニレンを表し、
Ｙは、ＣＯを表し、
Ｚは、［Ｃ（Ｒ
３
）
２
］
ｎ
Ｈｅｔ
２
を表し、および
ｎは、０を表す、
で表される化合物の調製のために、
式ＩＩ
JPEG
2025084757000340.jpg
35
163
式中、Ｒ
１
およびＲ
２
は、請求項１で示される意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
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2025084757000341.jpg
8
163
式中、Ｈｅｔ
２
は、請求項１で示される意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
または
ｂ）式Ｉ
式中、
Ｒ
１
は、Ｈｅｔ
１
を表す、
で表される化合物の調製のために、
式ＩＶ
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2025084757000342.jpg
40
163
式中、
Ｒ
２
、Ｘ、ＹおよびＺは、請求項１で示される意味を有する、
で表される化合物を、式Ｖ
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2025084757000343.jpg
34
163
式中、Ｈｅｔ
１
は、請求項１で示される意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
または
ｃ）式Ｉａ
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2025084757000344.jpg
43
163
式中、
Ｒ
１
、Ｒ
２
、Ｘ、ＹおよびＺは、請求項１で示される意味を有する、
で表される化合物の調製のために、
式ＶＩ
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2025084757000345.jpg
45
163
式中、
Ｒ
１
【請求項８】
請求項１に記載の式Ｉで表される少なくとも１の化合物および／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物、ならびに任意に薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルを含む、医薬。
【請求項９】
がんの処置および／または予防のための使用のための、請求項１に記載の式Ｉで表される使用のための化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項１０】
がんが、消化管間質性腫瘍である、がんの処置および／または予防のための、請求項１０に記載の使用のための化合物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明の背景
本発明は、貴重な特性を有する新規化合物、とりわけ医薬の調製のために使用され得るものを見出すという目的を有していた。
本発明は、ＧＩＳＴ（消化管間質性腫瘍）患者において起こり得る広範なｃ－ＫＩＴ突然変異および二次突然変異（エキソン１３におけるＶ６５４Ａ二次耐性突然変異）にわたるｃ－ＫＩＴキナーゼを阻害するインダゾリル－イソオキサゾール誘導体に関する。
続きを表示（約 2,400 文字）【０００２】
本発明の化合物は、したがって、がんなどの疾患を処置するのに有用である。
本発明はまた、これらの化合物を調製する方法、これらの化合物を含む医薬組成物、疾患の処置のための使用のための化合物、およびこれらの化合物を含む医薬組成物を利用して疾患を処置する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
受容体チロシンキナーゼｃ－ＫＩＴの突然変異した形態は、いくつかのがんのドライバーであり、治療の魅力的な標的である。とくにＧＩＳＴにおいてイマニチブなどのＫＩＴキナーゼ活性のインヒビターの使用から利益が得られる一方で、一次耐性は、ある発がん性突然変異で生じる。さらにまた、耐性は、二次突然変異に起因して頻繁に発生する（L.K.Ashman & R.Griffith (2013) Expert Opinion on Investigational Drugs, 22:1, 103-115）。
L.L. Chen et al. describe “A Missense Mutation in KIT kinase domain 1 correlates with imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors” in Cancer res. 2004; 64:5913-5919.
K.G. Roberts et al. describe “Resistance to c-KIT kinase inhibitors conferred by V654A mutation” in Mol. Cancer Ther. 2007; 6:1159-1166.
【０００４】
消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）は、消化（ＧＩ）管の最も一般的な間葉腫瘍である。
ＧＩＳＴは、ｃ－ＫＩＴ（ＣＤ１１７、幹細胞因子受容体）－陽性間葉紡錘細胞または類上皮新生物として定義される。
ＧＩＳＴは、一般的に、ＫＩＴ遺伝子の一次活性化突然変異（９０％）を有し、受容体チロシンキナーゼｃ－ＫＩＴのリガンド非依存性活性化をもたらし、腫瘍を発がん性ＫＩＴ活性に依存させる。
【０００５】
一次突然変異を有するＧＩＳＴのイマニチブ処置は、約７０％の初期応答率を有するが、獲得耐性は平均２年の症例の４０～５０％で発症する。エキソン１３における二次突然変異であるＶ６５４Ａは、イマニチブ後に最も頻発する耐性突然変異である。
ＫＩＴＶ６５４Ａ耐性突然変異に対する安全で特異的なインヒビターの開発に対する満たされていない高い医学的ニーズが存在する。
本発明による化合物およびそれらの塩は、十分に許容されながら、極めて貴重な薬理学的特性を有することが見出された。
【０００６】
本発明は、具体的に言うと、ｃ－ＫＩＴキナーゼ、好ましくはｃ－ＫＩＴキナーゼの突然変異体Ｖ６５４Ａを阻害する式Ｉで表される化合物に関する。
その上、式Ｉで表される化合物は、ＰＤＧＦＲα（Ｖ６５１Ｄ）を阻害する。ＰＤＧＦＲαの機能獲得型突然変異は、ＫＩＴ突然変異のないＧＩＳＴの発症に重要な役割を果たしているようである（S.Hirota et al.、Gastroenterology 2003;125:660-667）。
【０００７】
宿主または患者は、いずれの哺乳動物種、例えば、霊長類種、とりわけヒト；マウス、ラットおよびハムスターを包含する齧歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコ等、にも属し得る。動物モデルは、実験的調査のための対象であり、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。
【０００８】
本発明に従う化合物での処置に対する特定の細胞の感受性は、in vitro試験によって決定され得る。典型的には、細胞の培養物が、抗ＩｇＭなどの活性剤が表面マーカーの発現などの細胞応答を誘導させるのに十分な期間、通常約１時間と１週間との間、様々な濃度での本発明に従う化合物と組み合わせられる。in vitro試験を行うことは、血液からまたは生検試料から培養された細胞を使用して実行され得る。発現された表面マーカーの量は、マーカーを認識する特異的な抗体を使用するフローサイトメトリーによって査定される。
【０００９】
用量は、使用される具体的な化合物、具体的な疾患、患者の状態等に依存して変動する。治療的用量は典型的には、患者のバイアビリティが維持されつつ、標的組織中の望ましくない細胞集団を低減させるのに相当十分なものである。処置は一般に、相当の低減（例えば、細胞負荷において少なくとも約５０％の低減）が生じるまで継続され、本質的に、望ましくない細胞が身体からもはや検出されなくなるまで、継続されてもよい。
【００１０】
先行技術
ＷＯ２０１２／０８４７０４は、キナーゼＩＲＡＫのインヒビターとして以下の式：
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2025084757000001.jpg
37
163
のインダゾリルトリアゾール誘導体を開示する。
現在請求されているイソオキサゾール化合物は、対応するトリアゾール誘導体（表２）と比較して高い活性を示す。
Hongchan An et al (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 21 (2011)) 6297-6300において、インダゾリル－イソオキサゾールは、ＨＩＦ－１インヒビター：
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2025084757000002.jpg
44
163
として記載される。
（【００１１】以降は省略されています）

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