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公開番号2025084137
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-03
出願番号2022150845
出願日2022-09-22
発明の名称GLP-1受容体アゴニスト作用を有する縮合環化合物
出願人塩野義製薬株式会社
代理人個人,個人,個人
主分類C07D 405/06 20060101AFI20250527BHJP(有機化学)
要約【課題】GLP-1受容体アゴニスト活性を有し、GLP-1受容体に関連する疾患の治療または予防剤として有用な化合物またはその製薬上許容される塩、およびそれらを含有する医薬組成物、特にインスリン非依存性糖尿病(2型糖尿病)または肥満症の予防剤および/または治療剤を提供する。
【解決手段】式(I)または(II)で示される化合物またはその製薬上許容される塩に関する。
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(式中、A₁はC(R¹)等であり;R¹は、水素原子等であり;R⁸は、水素原子等であり;B₁はCH等であり;R¹⁰は、シアノ等であり;R³は、置換基群F(ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシおよびハロアルキルオキシ)で置換されてもよいフェニル等であり;Qは置換もしくは非置換のベンゼン環等であり;R²は置換もしくは非置換のアルキル等である。)
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）：
TIFF
2025084137000053.tif
30
63
（式中、
Ａ
１
はＣ（Ｒ
１
）またはＮであり；
Ｒ
１
は、水素原子またはハロゲンであり；
Ｒ
８
は、水素原子、ハロゲン、アルキルオキシまたはハロゲンもしくはアルキルで置換されていてもよい５～６員の芳香族複素環式基であり；
Ｂ
１
はＣＨまたはＮであり；
Ｒ
１０
は、水素原子、シアノ、フッ素原子、塩素原子、メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ
３
は、置換基群Ｆで置換されてもよいフェニル、置換基群Ｆで置換されてもよい５～６員の芳香族複素環式基、置換基群Ｆで置換されてもよい２環性の９～１０員の芳香族複素環式基または置換基群Ｆで置換されてもよい５～１２員の非芳香族複素環式基であり、
置換基群Ｆ：ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシおよびハロアルキルオキシ；
ただし、（ｉ）Ｒ
１０
が塩素原子の場合、Ｂ
１
はＮであり、
（ｉｉ）Ｒ
１０
がトリフルオロメチルの場合、Ｒ
３
が置換基群Ｆで置換されてもよい５員の芳香族複素環式基、置換基群Ｆで置換されてもよい２環性の９～１０員の芳香族複素環式基または置換基群Ｆで置換されてもよい５～１２員の非芳香族複素環式基であるか、Ｒ
８
がハロゲンもしくはアルキルで置換されていてもよい５～６員の芳香族複素環式基であり、および
（ｉｉｉ）以下の化合物を除く：
TIFF
2025084137000054.tif
187
153
）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
続きを表示（約 3,300 文字）【請求項２】
Ｒ
１０
が水素原子、シアノ、フッ素原子、塩素原子、メチルまたはジフルオロメチルである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ
３
が以下の基である、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
TIFF
2025084137000055.tif
26
26
（式中、Ｗは、ＮまたはＣＲ
１５
であり；
Ｒ
１１
は、水素原子、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシまたはハロアルキルオキシであり；
Ｒ
１２
およびＲ
１３
はそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンであり；
Ｒ
１４
およびＲ
１５
はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシまたはハロアルキルオキシであり；
Ｒ
１１
およびＲ
１２
は一緒になって、置換基群Ｆで置換されてもよい５員の芳香族複素環または置換基群Ｆで置換されてもよい５～７員非芳香族複素環を形成してもよく、
Ｒ
１１
およびＲ
１３
は一緒になって、置換基群Ｆで置換されてもよい５員の芳香族複素環または置換基群Ｆで置換されてもよい５～７員非芳香族複素環を形成してもよく、
Ｒ
１３
およびＲ
１４
は一緒になって、置換基群Ｆで置換されてもよい５員の芳香族複素環または置換基群Ｆで置換されてもよい５～７員非芳香族複素環を形成してもよい）
【請求項４】
Ｒ
３
が以下のいずれかの基である、請求項１～３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
TIFF
2025084137000056.tif
28
117
（式中、Ｒ
４
はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシまたはハロアルキルオキシ。）
【請求項５】
Ｒ
４
がそれぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル、メチルオキシまたはジフルオロメチルオキシである、請求項４記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ
１０
が塩素原子またはジフルオロメチルである、請求項１～５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ
１０
がトリフルオロメチルであり、
Ｒ
３
は置換基群Ｆで置換されてもよい５員の芳香族複素環式基、置換基群Ｆで置換されてもよい２環性の９～１０員の芳香族複素環式基、または置換基群Ｆで置換されてもよい２環性の８～１１員の非芳香族複素環式基である、請求項１および３～５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ
１０
がトリフルオロメチルであり、
Ｒ
８
はハロゲンもしくはアルキルで置換されていてもよい５～６員の芳香族複素環式基である、請求項１および３～５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項９】
式（ＩＩ）：
TIFF
2025084137000057.tif
22
49
（式中、
Ｑは置換もしくは非置換のベンゼン環または置換若しくは非置換の５～６員の芳香族複素環であり；
Ｒ
２
は、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
－Ｌ－は
TIFF
2025084137000058.tif
115
170
（式中、
Ｂ
１
はＣＨまたはＮであり；
Ｂ
２
はＣ（Ｒ
９
）またはＮであり；
Ｒ
９
は、水素原子またはＲ
１３ａ
と一緒になって、－Ｏ－または－ＣＨ
２
－Ｏ－を形成し；
Ｂ
３
はＣＨまたはＮであり；
Ｒ
１０ａ
は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ
１０ｂ
は、水素原子、シアノ、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；
－Ｌ
１
－はアルキレンであり；
ＸはＳ、ＮＨまたはＣＨ
２
であり；
Ｒ
１３ａ
は、水素原子またはＲ
９
と一緒になって、－Ｏ－または－ＣＨ
２
－Ｏ－を形成してもよく；
Ｒ
１３ｂ
は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルである）で示される基であり；
Ｒ
３
は、置換基群Ｆで置換されてもよいフェニル、置換基群Ｆで置換されてもよい５～６員の芳香族複素環式基、置換基群Ｆで置換されてもよい２環性の９～１０員の芳香族複素環式基または置換基群Ｆで置換されてもよい５～１２員の非芳香族複素環式基であり、
置換基群Ｆ：ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシおよびハロアルキルオキシ；
ただし、（ｉ）－Ｌ－が（ｄ）で示される基の時、Ｑは置換もしくは非置換の芳香族複素環式基で置換されたベンゼン環、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基で置換された６員の芳香族複素環または置換もしくは非置換の５員の芳香族複素環であり、および
（ｉｉ）以下の化合物を除く：
TIFF
2025084137000059.tif
39
68
）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ
３
が以下の基である、請求項９記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
TIFF
2025084137000060.tif
26
26
（式中、Ｗは、ＮまたはＣＲ
１５
であり；
Ｒ
１１
は、水素原子、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシまたはハロアルキルオキシであり；
Ｒ
１２
およびＲ
１３
はそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンであり；
Ｒ
１４
およびＲ
１５
はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシまたはハロアルキルオキシであり；
Ｒ
１１
およびＲ
１２
は一緒になって、置換基群Ｆで置換されてもよい５員の芳香族複素環または置換基群Ｆで置換されてもよい５～７員非芳香族複素環を形成してもよく、
Ｒ
１１
およびＲ
１３
は一緒になって、置換基群Ｆで置換されてもよい５員の芳香族複素環または置換基群Ｆで置換されてもよい５～７員非芳香族複素環を形成してもよく、
Ｒ
１３
およびＲ
１４
は一緒になって、置換基群Ｆで置換されてもよい５員の芳香族複素環または置換基群Ｆで置換されてもよい５～７員非芳香族複素環を形成してもよい）
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト活性を有し、ＧＬＰ－１受容体が関与する疾患の治療または予防剤として有用な化合物またはその製薬上許容される塩、およびそれらを含有する医薬組成物、特にインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）または肥満症の予防剤および／または治療剤に関する。
続きを表示（約 4,700 文字）【背景技術】
【０００２】
グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１：ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ－１）は、食物の摂取に応じて腸内のＬ細胞によって分泌されるインクレチンホルモンである。ＧＬＰ－１は、ＧＬＰ－１受容体を介してグルコース依存的なインスリン分泌の促進、グルカゴン分泌の低下、胃内容物の排出遅延、食欲の低下などの作用を示すことが知られている。これまでに、ＧＬＰ－１受容体のアゴニストが糖尿病治療や肥満症治療に用いることが検討されてきた（非特許文献１，２）。代表的なアゴニストとしてヒトＧＬＰ－１のアナログ製剤であるリラグルチドが知られているが、強力なＨｂＡ１ｃ低下作用と体重低下を示すことがわかっている。このような魅力的な効果から、複数のＧＬＰ－１アナログ製剤が糖尿病治療薬や肥満症治療薬として実用化されている。しかしながら、これらのＧＬＰ－１アナログ製剤は経口吸収性に乏しいため、ほとんどが注射剤として販売されている。そのため、経口投与可能なＧＬＰ－１受容体アゴニストの開発が期待されている。具体的には、吸収促進剤を利用することでＧＬＰ－１アナログであるセマグルチドを経口吸収させる手法（特許文献１）が実用化されているが、生体利用率などの医薬品特性の向上か求められている。また、非ペプチド性のＧＬＰ－１受容体アゴニストとして、複数の低分子医薬品の創出が試みられているが（特許文献２～４４）、実質的に開示されている化合物は、本発明化合物とは異なる構造を有するものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
国際公開第２０１２／０８０４７１号
国際公開第２００９／１１１７００号
国際公開第２０１０／１１４８２４号
国際公開第２０１８／０５６４５３号
国際公開第２０１８／１０９６０７号
国際公開第２０１９／２３９３１９号
国際公開第２０１９／２３９３７１号
国際公開第２０２０／１０３８１５号
国際公開第２０２０／２０７４７４号
国際公開第２０２０／２６３６９５号
国際公開第２０２１／０１８０２３号
国際公開第２０２１／０８１２０７号
国際公開第２０２１／０９６２８４号
国際公開第２０２１／０９６３０４号
国際公開第２０２１／１１２５３８号
国際公開第２０２１／１５５８４１号
国際公開第２０２１／１６０１２７号
国際公開第２０２１／１８７８８６号
中国特許出願公開第１１３４９３４４７号明細書
国際公開第２０２１／１９７４６４号
国際公開第２０２１／２１９０１９号
中国特許出願公開第１１３４８０５３４号明細書
国際公開第２０２１／２４４６４５号
国際公開第２０２１／２４９４９２号
国際公開第２０２１／２４２８１７号
中国特許出願公開第１１３７７３３１０号明細書
中国特許出願公開第１１３８１６９４８号明細書
中国特許出願公開第１１３８０１１３６号明細書
国際公開第２０２１／２５４４７０号
国際公開第２０２１／２５９３０９号
国際公開第２０２２／０２８５７２号
国際公開第２０２２／０３１９９４号
国際公開第２０２２／０４０６００号
国際公開第２０２２／０４２６９１号
国際公開第２０２２／０７８３８０号
国際公開第２０２２／０７８１５２号
国際公開第２０２２／０７８４０７号
国際公開第２０２２／１０９１８２号
国際公開第２０２２／１１１６２４号
国際公開第２０２２／１１１６９３号
中国特許出願公開第１１４４７８４９７号明細書
中国特許出願公開第１１４７２８９４０号明細書
中国特許出願公開第１１４７２８９３９号明細書
中国特許出願公開第１１４７１６４２３号明細書
国際特許出願第ＪＰ２０２２／１３３６２号
【非特許文献】
【０００４】
Ｌａｎｃｅｔ３７４，１６０６－１６１６（２００９）
Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２，５９－７２（２０１２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト活性を有し、ＧＬＰ－１受容体に関連する疾患の治療または予防剤として有用な化合物またはその製薬上許容される塩、およびそれらを含有する医薬組成物、特にインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）または肥満症の予防剤および／または治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下に関する。
［１］式（Ｉ）：
TIFF
2025084137000001.tif
30
65
（式中、
Ａ
１
はＣ（Ｒ
１
）またはＮであり；
Ｒ
１
は、水素原子またはハロゲンであり；
Ｒ
８
は、水素原子、ハロゲン、アルキルオキシまたはハロゲンもしくはアルキルで置換されていてもよい５～６員の芳香族複素環式基であり；
Ｂ
１
はＣＨまたはＮであり；
Ｒ
１０
は、水素原子、シアノ、フッ素原子、塩素原子、メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ
３
は、置換基群Ｆで置換されてもよいフェニル、置換基群Ｆで置換されてもよい５～６員の芳香族複素環式基、置換基群Ｆで置換されてもよい２環性の９～１０員の芳香族複素環式基または置換基群Ｆで置換されてもよい５～１２員の非芳香族複素環式基であり、
置換基群Ｆ：ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシおよびハロアルキルオキシ；
ただし、（ｉ）Ｒ
１０
が塩素原子の場合、Ｂ
１
はＮであり、
（ｉｉ）Ｒ
１０
がトリフルオロメチルの場合、Ｒ
３
が置換基群Ｆで置換されてもよい５員の芳香族複素環式基、置換基群Ｆで置換されてもよい２環性の９～１０員の芳香族複素環式基または置換基群Ｆで置換されてもよい５～１２員の非芳香族複素環式基であるか、Ｒ
８
がハロゲンもしくはアルキルで置換されていてもよい５～６員の芳香族複素環式基であり、および
（ｉｉｉ）以下の化合物を除く：
TIFF
2025084137000002.tif
186
153
）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
［２］Ｒ
１０
が水素原子、シアノ、フッ素原子、塩素原子、メチルまたはジフルオロメチルである、［１］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［３］Ｒ
３
が以下の基である、［１］または［２］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
TIFF
2025084137000003.tif
20
20
（式中、Ｗは、ＮまたはＣＲ
１５
であり；
Ｒ
１１
は、水素原子、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシまたはハロアルキルオキシであり；
Ｒ
１２
およびＲ
１３
はそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンであり；
Ｒ
１４
およびＲ
１５
はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシまたはハロアルキルオキシであり；
Ｒ
１１
およびＲ
１２
は一緒になって、置換基群Ｆで置換されてもよい５員の芳香族複素環または置換基群Ｆで置換されてもよい５～７員非芳香族複素環を形成してもよく、
Ｒ
１１
およびＲ
１３
は一緒になって、置換基群Ｆで置換されてもよい５員の芳香族複素環または置換基群Ｆで置換されてもよい５～７員非芳香族複素環を形成してもよく、
Ｒ
１３
【発明の効果】
【０００７】
本発明に係る化合物は、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト作用を有し、ＧＬＰ－１受容体の関与する疾患、特にインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）または肥満症の予防剤および／または治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
【０００９】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を包含する。特にフッ素原子および塩素原子が好ましい。
【００１０】
「アルキル」とは、炭素数１～１５、好ましくは炭素数１～１０、より好ましくは炭素数１～６、さらに好ましくは炭素数１～４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－へプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル等が挙げられる。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。
（【００１１】以降は省略されています）

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