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公開番号2025084137
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-03
出願番号2022150845
出願日2022-09-22
発明の名称GLP-1受容体アゴニスト作用を有する縮合環化合物
出願人塩野義製薬株式会社
代理人個人,個人,個人
主分類C07D 405/06 20060101AFI20250527BHJP(有機化学)
要約【課題】GLP-1受容体アゴニスト活性を有し、GLP-1受容体に関連する疾患の治療または予防剤として有用な化合物またはその製薬上許容される塩、およびそれらを含有する医薬組成物、特にインスリン非依存性糖尿病(2型糖尿病)または肥満症の予防剤および/または治療剤を提供する。
【解決手段】式(I)または(II)で示される化合物またはその製薬上許容される塩に関する。
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>TIFF</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2025084137000064.tif</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">34</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">127</com:WidthMeasure> </com:Image>
(式中、A1はC(R1)等であり;R1は、水素原子等であり;R8は、水素原子等であり;B1はCH等であり;R10は、シアノ等であり;R3は、置換基群F(ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシおよびハロアルキルオキシ)で置換されてもよいフェニル等であり;Qは置換もしくは非置換のベンゼン環等であり;R2は置換もしくは非置換のアルキル等である。)
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項1】
式(I):
TIFF
2025084137000053.tif
30
63
(式中、


はC(R

)またはNであり;


は、水素原子またはハロゲンであり;


は、水素原子、ハロゲン、アルキルオキシまたはハロゲンもしくはアルキルで置換されていてもよい5~6員の芳香族複素環式基であり;


はCHまたはNであり;

10
は、水素原子、シアノ、フッ素原子、塩素原子、メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり;


は、置換基群Fで置換されてもよいフェニル、置換基群Fで置換されてもよい5~6員の芳香族複素環式基、置換基群Fで置換されてもよい2環性の9~10員の芳香族複素環式基または置換基群Fで置換されてもよい5~12員の非芳香族複素環式基であり、
置換基群F:ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシおよびハロアルキルオキシ;
ただし、(i)R
10
が塩素原子の場合、B

はNであり、
(ii)R
10
がトリフルオロメチルの場合、R

が置換基群Fで置換されてもよい5員の芳香族複素環式基、置換基群Fで置換されてもよい2環性の9~10員の芳香族複素環式基または置換基群Fで置換されてもよい5~12員の非芳香族複素環式基であるか、R

がハロゲンもしくはアルキルで置換されていてもよい5~6員の芳香族複素環式基であり、および
(iii)以下の化合物を除く:
TIFF
2025084137000054.tif
187
153
)で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
続きを表示(約 3,300 文字)【請求項2】

10
が水素原子、シアノ、フッ素原子、塩素原子、メチルまたはジフルオロメチルである、請求項1記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項3】


が以下の基である、請求項1または2記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
TIFF
2025084137000055.tif
26
26
(式中、Wは、NまたはCR
15
であり;

11
は、水素原子、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシまたはハロアルキルオキシであり;

12
およびR
13
はそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンであり;

14
およびR
15
はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシまたはハロアルキルオキシであり;

11
およびR
12
は一緒になって、置換基群Fで置換されてもよい5員の芳香族複素環または置換基群Fで置換されてもよい5~7員非芳香族複素環を形成してもよく、

11
およびR
13
は一緒になって、置換基群Fで置換されてもよい5員の芳香族複素環または置換基群Fで置換されてもよい5~7員非芳香族複素環を形成してもよく、

13
およびR
14
は一緒になって、置換基群Fで置換されてもよい5員の芳香族複素環または置換基群Fで置換されてもよい5~7員非芳香族複素環を形成してもよい)
【請求項4】


が以下のいずれかの基である、請求項1~3のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
TIFF
2025084137000056.tif
28
117
(式中、R

はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシまたはハロアルキルオキシ。)
【請求項5】


がそれぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル、メチルオキシまたはジフルオロメチルオキシである、請求項4記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項6】

10
が塩素原子またはジフルオロメチルである、請求項1~5のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項7】

10
がトリフルオロメチルであり、


は置換基群Fで置換されてもよい5員の芳香族複素環式基、置換基群Fで置換されてもよい2環性の9~10員の芳香族複素環式基、または置換基群Fで置換されてもよい2環性の8~11員の非芳香族複素環式基である、請求項1および3~5のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項8】

10
がトリフルオロメチルであり、


はハロゲンもしくはアルキルで置換されていてもよい5~6員の芳香族複素環式基である、請求項1および3~5のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項9】
式(II):
TIFF
2025084137000057.tif
22
49
(式中、
Qは置換もしくは非置換のベンゼン環または置換若しくは非置換の5~6員の芳香族複素環であり;


は、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
-L-は
TIFF
2025084137000058.tif
115
170
(式中、


はCHまたはNであり;


はC(R

)またはNであり;


は、水素原子またはR
13a
と一緒になって、-O-または-CH

-O-を形成し;


はCHまたはNであり;

10a
は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;

10b
は、水素原子、シアノ、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり;
-L

-はアルキレンであり;
XはS、NHまたはCH

であり;

13a
は、水素原子またはR

と一緒になって、-O-または-CH

-O-を形成してもよく;

13b
は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルである)で示される基であり;


は、置換基群Fで置換されてもよいフェニル、置換基群Fで置換されてもよい5~6員の芳香族複素環式基、置換基群Fで置換されてもよい2環性の9~10員の芳香族複素環式基または置換基群Fで置換されてもよい5~12員の非芳香族複素環式基であり、
置換基群F:ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシおよびハロアルキルオキシ;
ただし、(i)-L-が(d)で示される基の時、Qは置換もしくは非置換の芳香族複素環式基で置換されたベンゼン環、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基で置換された6員の芳香族複素環または置換もしくは非置換の5員の芳香族複素環であり、および
(ii)以下の化合物を除く:
TIFF
2025084137000059.tif
39
68
)で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項10】


が以下の基である、請求項9記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
TIFF
2025084137000060.tif
26
26
(式中、Wは、NまたはCR
15
であり;

11
は、水素原子、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシまたはハロアルキルオキシであり;

12
およびR
13
はそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンであり;

14
およびR
15
はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシまたはハロアルキルオキシであり;

11
およびR
12
は一緒になって、置換基群Fで置換されてもよい5員の芳香族複素環または置換基群Fで置換されてもよい5~7員非芳香族複素環を形成してもよく、

11
およびR
13
は一緒になって、置換基群Fで置換されてもよい5員の芳香族複素環または置換基群Fで置換されてもよい5~7員非芳香族複素環を形成してもよく、

13
およびR
14
は一緒になって、置換基群Fで置換されてもよい5員の芳香族複素環または置換基群Fで置換されてもよい5~7員非芳香族複素環を形成してもよい)
(【請求項11】以降は省略されています)

発明の詳細な説明【技術分野】
【0001】
本発明は、GLP-1受容体アゴニスト活性を有し、GLP-1受容体が関与する疾患の治療または予防剤として有用な化合物またはその製薬上許容される塩、およびそれらを含有する医薬組成物、特にインスリン非依存性糖尿病(2型糖尿病)または肥満症の予防剤および/または治療剤に関する。
続きを表示(約 4,700 文字)【背景技術】
【0002】
グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1:glucagon-like peptide-1)は、食物の摂取に応じて腸内のL細胞によって分泌されるインクレチンホルモンである。GLP-1は、GLP-1受容体を介してグルコース依存的なインスリン分泌の促進、グルカゴン分泌の低下、胃内容物の排出遅延、食欲の低下などの作用を示すことが知られている。これまでに、GLP-1受容体のアゴニストが糖尿病治療や肥満症治療に用いることが検討されてきた(非特許文献1,2)。代表的なアゴニストとしてヒトGLP-1のアナログ製剤であるリラグルチドが知られているが、強力なHbA1c低下作用と体重低下を示すことがわかっている。このような魅力的な効果から、複数のGLP-1アナログ製剤が糖尿病治療薬や肥満症治療薬として実用化されている。しかしながら、これらのGLP-1アナログ製剤は経口吸収性に乏しいため、ほとんどが注射剤として販売されている。そのため、経口投与可能なGLP-1受容体アゴニストの開発が期待されている。具体的には、吸収促進剤を利用することでGLP-1アナログであるセマグルチドを経口吸収させる手法(特許文献1)が実用化されているが、生体利用率などの医薬品特性の向上か求められている。また、非ペプチド性のGLP-1受容体アゴニストとして、複数の低分子医薬品の創出が試みられているが(特許文献2~44)、実質的に開示されている化合物は、本発明化合物とは異なる構造を有するものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
国際公開第2012/080471号
国際公開第2009/111700号
国際公開第2010/114824号
国際公開第2018/056453号
国際公開第2018/109607号
国際公開第2019/239319号
国際公開第2019/239371号
国際公開第2020/103815号
国際公開第2020/207474号
国際公開第2020/263695号
国際公開第2021/018023号
国際公開第2021/081207号
国際公開第2021/096284号
国際公開第2021/096304号
国際公開第2021/112538号
国際公開第2021/155841号
国際公開第2021/160127号
国際公開第2021/187886号
中国特許出願公開第113493447号明細書
国際公開第2021/197464号
国際公開第2021/219019号
中国特許出願公開第113480534号明細書
国際公開第2021/244645号
国際公開第2021/249492号
国際公開第2021/242817号
中国特許出願公開第113773310号明細書
中国特許出願公開第113816948号明細書
中国特許出願公開第113801136号明細書
国際公開第2021/254470号
国際公開第2021/259309号
国際公開第2022/028572号
国際公開第2022/031994号
国際公開第2022/040600号
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国際公開第2022/109182号
国際公開第2022/111624号
国際公開第2022/111693号
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中国特許出願公開第114728940号明細書
中国特許出願公開第114728939号明細書
中国特許出願公開第114716423号明細書
国際特許出願第JP2022/ 13362号
【非特許文献】
【0004】
Lancet 374, 1606-1616 (2009)
Clin. Invest. 2, 59-72 (2012)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本発明の目的は、GLP-1受容体アゴニスト活性を有し、GLP-1受容体に関連する疾患の治療または予防剤として有用な化合物またはその製薬上許容される塩、およびそれらを含有する医薬組成物、特にインスリン非依存性糖尿病(2型糖尿病)または肥満症の予防剤および/または治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明は、以下に関する。
[1]式(I):
TIFF
2025084137000001.tif
30
65
(式中、


はC(R

)またはNであり;


は、水素原子またはハロゲンであり;


は、水素原子、ハロゲン、アルキルオキシまたはハロゲンもしくはアルキルで置換されていてもよい5~6員の芳香族複素環式基であり;


はCHまたはNであり;

10
は、水素原子、シアノ、フッ素原子、塩素原子、メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり;


は、置換基群Fで置換されてもよいフェニル、置換基群Fで置換されてもよい5~6員の芳香族複素環式基、置換基群Fで置換されてもよい2環性の9~10員の芳香族複素環式基または置換基群Fで置換されてもよい5~12員の非芳香族複素環式基であり、
置換基群F:ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシおよびハロアルキルオキシ;
ただし、(i)R
10
が塩素原子の場合、B

はNであり、
(ii)R
10
がトリフルオロメチルの場合、R

が置換基群Fで置換されてもよい5員の芳香族複素環式基、置換基群Fで置換されてもよい2環性の9~10員の芳香族複素環式基または置換基群Fで置換されてもよい5~12員の非芳香族複素環式基であるか、R

がハロゲンもしくはアルキルで置換されていてもよい5~6員の芳香族複素環式基であり、および
(iii)以下の化合物を除く:
TIFF
2025084137000002.tif
186
153
)で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
[2]R
10
が水素原子、シアノ、フッ素原子、塩素原子、メチルまたはジフルオロメチルである、[1]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[3]R

が以下の基である、[1]または[2]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
TIFF
2025084137000003.tif
20
20
(式中、Wは、NまたはCR
15
であり;

11
は、水素原子、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシまたはハロアルキルオキシであり;

12
およびR
13
はそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンであり;

14
およびR
15
はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシまたはハロアルキルオキシであり;

11
およびR
12
は一緒になって、置換基群Fで置換されてもよい5員の芳香族複素環または置換基群Fで置換されてもよい5~7員非芳香族複素環を形成してもよく、

11
およびR
13
は一緒になって、置換基群Fで置換されてもよい5員の芳香族複素環または置換基群Fで置換されてもよい5~7員非芳香族複素環を形成してもよく、

13
【発明の効果】
【0007】
本発明に係る化合物は、GLP-1受容体アゴニスト作用を有し、GLP-1受容体の関与する疾患、特にインスリン非依存性糖尿病(2型糖尿病)または肥満症の予防剤および/または治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【0008】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞(例えば、英語の場合は「a」、「an」、「the」など)は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書(定義を含めて)が優先する。
【0009】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を包含する。特にフッ素原子および塩素原子が好ましい。
【0010】
「アルキル」とは、炭素数1~15、好ましくは炭素数1~10、より好ましくは炭素数1~6、さらに好ましくは炭素数1~4の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-へプチル、イソヘプチル、n-オクチル、イソオクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチルが挙げられる。
(【0011】以降は省略されています)

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