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公開番号2025081580
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-27
出願番号2025026486,2023082797
出願日2025-02-21,2016-03-30
発明の名称治療抗体およびその使用
出願人ファイザー・インク
代理人個人,個人,個人
主分類C07K 16/28 20060101AFI20250520BHJP(有機化学)
要約【課題】抗体および他の免疫療法剤を含む抗BCMAアンタゴニストの使用などの多発性骨髄腫の処置を提供する。
【解決手段】本発明は、BCMA(B細胞成熟抗原)およびCD3(表面抗原分類3)に特異的に結合する抗体、例えば、全長抗体またはこれらの抗原結合断片に関する。本発明はまた、BCMAを発現する細胞に関連した状態(例えば、がんまたは自己免疫疾患)を処置するための、BCMA抗体を含む抗体コンジュゲート、BCMA抗体を含む組成物、ならびにBCMA抗体およびこれらのコンジュゲートを使用する方法に関する。さらに、CD3および腫瘍細胞抗原に特異的に結合するヘテロ多量体抗体(例えば、CD3およびBCMAに特異的に結合する二重特異性抗体)に関する。このようなヘテロ多量体抗体を含む組成物、このようなヘテロ二量体抗体を生成および精製するための方法、ならびに診断剤および治療剤におけるこれらの使用も提供されている。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合断片であって、抗体が、（ｉ）配列番号１５１、１５６、または１５７を含むＶＨＣＤＲ１、（ｉｉ）配列番号１５８または１５９を含むＶＨＣＤＲ２、および（ｉｉｉ）配列番号１５５を含むＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域；および（ｉ）配列番号２０９を含むＶＬＣＤＲ１、（ｉｉ）配列番号２２１を含むＶＬＣＤＲ２、および（ｉｉｉ）配列番号２２５を含むＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む、単離抗体またはその抗原結合断片。
続きを表示（約 920 文字）【請求項２】
（ｉ）配列番号１５１を含むＶＨＣＤＲ１、（ｉｉ）配列番号１５９を含むＶＨＣＤＲ２、および（ｉｉｉ）配列番号１５５を含むＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域；および（ｉ）配列番号２０９を含むＶＬＣＤＲ１、（ｉｉ）配列番号２２１を含むＶＬＣＤＲ２、および（ｉｉｉ）配列番号２２５を含むＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む、請求項１の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３】
配列番号１１２を含むＶＨ領域および配列番号３８を含むＶＬ領域を含む、請求項１または２に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４】
配列番号４８６に示した核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を有する重鎖可変（ＶＨ）領域、および配列番号４８５に示した核酸配列にコードされるアミノ酸配列を有する軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む、請求項１の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５】
治療有効量の請求項１から４のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項６】
請求項１から４のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片をコードするヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチド。
【請求項７】
請求項６に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
【請求項８】
請求項１から４のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片を組換え産生する単離宿主細胞。
【請求項９】
抗体または抗原結合断片を生成する方法であって、抗体または抗原結合断片の産生をもたらす条件下で請求項８に記載の宿主細胞を培養することと、宿主細胞または培養物から抗体または抗原結合断片を単離することとを含む、方法。
【請求項１０】
対象におけるＢＣＭＡを発現する細胞に関連した状態の処置剤であって、有効量の請求項１から４のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片または請求項５に記載の医薬組成物を含む、処置剤。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＢＣＭＡ（Ｂ細胞成熟抗原）および／またはＣＤ３（表面抗原分類３）に特異的に結合する抗体、例えば、全長抗体またはこれらの抗原結合断片に関する。本発明はまた、ＢＣＭＡを発現する細胞に関連した状態（例えば、がんまたは自己免疫疾患）を処置するためのＢＣＭＡ抗体を含む抗体コンジュゲート（例えば、抗体－薬物コンジュゲート）、ＢＣＭＡ抗体を含む組成物、ならびにＢＣＭＡ抗体およびこれらのコンジュゲートを使用する方法に関する。本発明はさらに、ＣＤ３および腫瘍細胞抗原に特異的に結合するヘテロ多量体抗体（例えば、ＣＤ３およびＢＣＭＡに特異的に結合する二重特異性抗体）に関する。このようなヘテロ多量体抗体を含む組成物、このようなヘテロ多量体抗体を生成および精製するための方法、ならびに診断剤および治療剤におけるこれらの使用も提供される。
続きを表示（約 5,200 文字）【背景技術】
【０００２】
Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９、またはＴＮＦＲＳＦ１７）は、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）スーパーファミリーのメンバーである。ＢＣＭＡは、ｔ（４；１６）転座を含有する悪性ヒトＴ細胞リンパ腫において同定された。その遺伝子は、Ｂ細胞系統において選択的に発現され、形質芽球および形質細胞、抗体分泌細胞において最高に発現される。ＢＣＭＡは、それぞれ１μＭならびに１６ｎＭの親和性を伴って、２つのリガンド、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）（Ｂリンパ球刺激物質（ＢＬｙＳ）およびＡＰＯＬ関連白血球発現リガンド（ＴＡＬＬ－１）とも呼ばれる）ならびに増殖誘導リガンド（ＡＰＲＩＬ）を結合させる。ＡＰＲＩＬまたはＢＡＦＦがＢＣＭＡに結合すると、ＮＦ－カッパＢ、Ｅｌｋ－１、ｃ－ＪｕｎＮ末端キナーゼ、およびｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼを伴うシグナリングカスケードが促進され、それにより、細胞生存および増殖のためのシグナルが生じる。
【０００３】
ＢＣＭＡは、悪性Ｂ細胞、ならびに多発性骨髄腫、形質細胞腫、ホジキンリンパ腫、および慢性リンパ球性白血病を含めたＢリンパ球を伴ういくつかのがんでも発現される。全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）および関節リウマチなどの形質芽球が関与する自己免疫疾患では、ＢＣＭＡ発現抗体産生細胞は、自分自身を攻撃する自己抗体を分泌する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
多発性骨髄腫の場合では、毎年、約２４，０００の新しい症例が米国において新たに診断されており、この数は、米国において新たに診断される血液がんの約１５％を占める。毎年、平均で１１，０００の死亡例が多発性骨髄腫から生じ、平均５年生存率は、約４４％であり、生存期間中央値は、５０～５５カ月である。多発性骨髄腫の現在の処置は、形質細胞アポトーシスおよび／または破骨細胞活性の低下に焦点が置かれている（例えば、化学療法、サリドマイド、レナリドミド、ビスホスホネート、および／またはプロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））もしくはカルフィルゾミブなど）。しかし、多発性骨髄腫は、不治の疾患のままであり、ほとんどすべての患者は、これらの作用物質に対する耐性を発生させており、最終的には再発する。したがって、抗体および他の免疫療法剤を含む抗ＢＣＭＡアンタゴニスト（例えば、二重特異性抗体または抗体－薬物コンジュゲート）の使用などの多発性骨髄腫の代替の処置は、優れた治療剤をもたらすはずである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書に開示の発明は、ＢＣＭＡおよび／またはＣＤ３に結合する治療抗体を対象とする。ＢＣＭＡを含む抗体コンジュゲート（例えば、抗体－薬物コンジュゲート）も提供される。さらに、ＣＤ３および腫瘍細胞抗原に特異的に結合するヘテロ多量体抗体（例えば、二重特異性抗体）（例えば、ＣＤ３およびＢＣＭＡに特異的に結合する二重特異性抗体）も提供される。
【０００６】
一態様では、本発明は、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合断片であって、（ａ）（ｉ）配列ＳＹＸ
１
ＭＸ
２
（式中、Ｘ
１
は、ＡもしくはＰであり；Ｘ
２
は、Ｔ、Ｎ、もしくはＳである）（配列番号３０１）、ＧＦＴＦＸ
１
ＳＹ（式中、Ｘ
１
は、ＧもしくはＳである）（配列番号３０２）、またはＧＦＴＦＸ
１
ＳＹＸ
２
ＭＸ
３
（式中、Ｘ
１
は、ＧもしくはＳであり、Ｘ
２
は、ＡもしくはＰであり、Ｘ
３
は、Ｔ、Ｎ、もしくはＳである（配列番号３０３）を含む重鎖可変（ＶＨ）相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、（ｉｉ）配列ＡＸ
１
Ｘ
２
Ｘ
３
Ｘ
４
ＧＸ
５
Ｘ
６
Ｘ
７
Ｘ
８
ＹＡＤＸ
９
Ｘ
１０
ＫＧ（式中、Ｘ
１
は、Ｉ、Ｖ、Ｔ、Ｈ、Ｌ、Ａ、もしくはＣであり、Ｘ
２
は、Ｓ、Ｄ、Ｇ、Ｔ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｍ、もしくはＶであり、Ｘ
３
は、Ｇ、Ｙ、Ｌ、Ｈ、Ｄ、Ａ、Ｓ、もしくはＭであり、Ｘ
４
は、Ｓ、Ｑ、Ｔ、Ａ、Ｆ、もしくはＷであり、Ｘ
５
は、ＧもしくはＴであり、Ｘ
６
は、Ｎ、Ｓ、Ｐ、Ｙ、Ｗ、もしくはＦであり、Ｘ
７
は、Ｓ、Ｔ、Ｉ、Ｌ、Ｔ、Ａ、Ｒ、Ｖ、Ｋ、Ｇ、もしくはＣであり、Ｘ
８
は、Ｆ、Ｙ、Ｐ、Ｗ、Ｈ、もしくはＧであり、Ｘ
９
は、Ｖ、Ｒ、もしくはＬであり、Ｘ
１０
は、ＧもしくはＴである）（配列番号３０５）、またはＸ
１
Ｘ
２
Ｘ
３
Ｘ
４
Ｘ
５
Ｘ
６
（式中、Ｘ
１
は、Ｓ、Ｖ、Ｉ、Ｄ、Ｇ、Ｔ、Ｌ、Ｆ、もしくはＭであり、Ｘ
２
は、Ｇ、Ｙ、Ｌ、Ｈ、Ｄ、Ａ、Ｓ、もしくはＭであり、Ｘ
３
は、Ｓ、Ｇ、Ｆ、もしくはＷであり、Ｘ
４
は、ＧもしくはＳであり、Ｘ
５
は、ＧもしくはＴであり、Ｘ
６
は、Ｎ、Ｓ、Ｐ、Ｙ、もしくはＷである）（配列番号３０６）を含むＶＨＣＤＲ２、および（ｉｉｉ）配列ＶＳＰＩＸ
１
Ｘ
２
Ｘ
３
（式中、Ｘ
１
は、ＡもしくはＹであり、Ｘ
２
は、ＡもしくはＳであり、Ｘ
３
【０００７】
別の態様では、ＢＣＭＡに特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合断片であって、配列番号２、３、７、８、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３５、３７、３９、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８３、８７、９２、９５、９７、９９、１０１、１０４、１０６、１１０、１１２、１１４、１１８、１２０、１２２、１２５、１２７、３１３、３１４、３６３、もしくは３６５に示したＶＨ配列のＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ領域を含む、ならびに／または配列番号１、４、５、６、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、３４、３６、３８、４０、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、３１７、８１、８２、８４、８５、８６、８８、８９、９０、９１、９３、９４、９６、９８、１００、１０２、１０３、１０５、１０７、１０８、１０９、１１１、１１３、１１５、１１６、１１７、１１９、１２１、１２３、１２４、１２６、１２８、３１５、３１６、もしくは３６４に示したＶＬ配列のＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３を含むＶＬ領域を含む、単離抗体またはその抗原結合断片を提供する。一部の実施形態では、ＶＨ領域は、（ｉ）配列番号１５０、１５１、１５２、１５６、もしくは１５７を含むＶＨＣＤＲ１、（ｉｉ）配列番号１６９、１５４、１９４、１５９、１９５、１９６、１６２、１５８、１９８、１７７、１７８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０６、２０７、２０８、もしくは１７２を含むＶＨＣＤＲ２、および（ｉｉｉ）配列番号１５５、１６１、１９７、２０５、もしくは１６４を含むＶＨＣＤＲ３を含み、かつ／または、ＶＬ領域は、（ｉ）配列番号２０９、２７１、２７３、２７５、２５１、２７７、２６０、２７９、２４５、２８３、２８５、２８７、２９０、２９２、２３５、２９７、もしくは２９９を含むＶＬＣＤＲ１、（ｉｉ）配列番号２２１を含むＶＬＣＤＲ２、および（ｉｉｉ）配列番号２２５、２７２、２７４、２７６、２７８、２８０、２８１、２８２、２８４、２８６、２８８、２８９、２９１、２９３、２９４、２２９、２９６、２９８、もしくは３００を含むＶＬＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号１１２に示した配列、またはＣＤＲ内にない残基中に１個もしくは数個の保存的アミノ酸置換を有するバリアントを含み、かつ／あるいはＶＬ領域は、配列番号３８に示したアミノ酸配列、またはＣＤＲ内にないアミノ酸中に１個もしくは数個のアミノ酸置換を有するそのバリアントを含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号３５７に示した配列を含む軽鎖、および配列番号３５８に示した配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、抗体は、ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１２２０９４を有する発現ベクターによって産生されるＶＨ領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１２２０９３を有する発現ベクターによって産生されるＶＬ領域を含む。
【０００８】
別の態様では、本発明は、本発明のＢＣＭＡ抗体の特異的部位で操作されたアシルドナーグルタミン含有タグを含む単離抗体を提供する。一部の実施形態では、タグは、Ｑ、ＬＱＧ、ＬＬＱＧＧ（配列番号３１８）、ＬＬＱＧ（配列番号４５４）、ＬＳＬＳＱＧ（配列番号４５５）、ＧＧＧＬＬＱＧＧ（配列番号４５６）、ＧＬＬＱＧ（配列番号４５７）、ＬＬＱ、ＧＳＰＬＡＱＳＨＧＧ（配列番号４５８）、ＧＬＬＱＧＧＧ（配列番号４５９）、ＧＬＬＱＧＧ（配列番号４６０）、ＧＬＬＱ（配列番号４６１）、ＬＬＱＬＬＱＧＡ（配列番号４６２）、ＬＬＱＧＡ（配列番号４６３）、ＬＬＱＹＱＧＡ（配列番号４６４）、ＬＬＱＧＳＧ（配列番号４６５）、ＬＬＱＹＱＧ（配列番号４６６）、ＬＬＱＬＬＱＧ（配列番号４６７）、ＳＬＬＱＧ（配列番号４６８）、ＬＬＱＬＱ（配列番号４６９）、ＬＬＱＬＬＱ（配列番号４７０）、ＬＬＱＧＲ（配列番号４７１）、ＬＬＱＧＰＰ（配列番号４７２）、ＬＬＱＧＰＡ（配列番号４７３）、ＧＧＬＬＱＧＰＰ（配列番号４７４）、ＧＧＬＬＱＧＡ（配列番号４７５）、ＬＬＱＧＰＧＫ（配列番号４７６）、ＬＬＱＧＰＧ（配列番号４７７）、ＬＬＱＧＰ（配列番号４７８）、ＬＬＱＰ（配列番号４７９）、ＬＬＱＰＧＫ（配列番号４８０）、ＬＬＱＡＰＧＫ（配列番号４８１）、ＬＬＱＧＡＰＧ（配列番号４８２）、ＬＬＱＧＡＰ（配列番号４８３）、およびＬＬＱＬＱＧ（配列番号４８４）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
【０００９】
一つの変形では、本発明は、本発明のＢＣＭＡ抗体の２２２、３４０、または３７０位でアシルドナーグルタミン含有タグおよびアミノ酸修飾を含む単離抗体を提供する。一部の実施形態では、アミノ酸修飾は、リシンからアルギニンへの置換である。
【００１０】
一部の実施形態では、本発明のＢＣＭＡ抗体は、リンカーをさらに含む。一部の実施形態では、リンカーは、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ（アセチル－リシン－グリシン）、アミノカプロン酸、Ａｃ－Ｌｙｓ－β－Ａｌａ（アセチル－リシン－β－アラニン）、アミノ－ＰＥＧ２（ポリエチレングリコール）－Ｃ２、アミノ－ＰＥＧ３－Ｃ２、アミノ－ＰＥＧ６－Ｃ２、Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢＣ（アセチル－リシン－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル）、アミノ－ＰＥＧ６－Ｃ２－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢＣ、アミノカプロイル－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢＣ、［（３Ｒ，５Ｒ）－１－｛３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロパノイル｝ピペリジン－３，５－ジイル］ビス－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢＣ、［（３Ｓ，５Ｓ）－１－｛３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロパノイル｝ピペリジン－３，５－ジイル］ビス－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢＣ、プトレシン、およびＡｃ－Ｌｙｓ－プトレシンからなる群から選択される。
（【００１１】以降は省略されています）

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