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公開番号2025072614
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-09
出願番号2025021091,2020103190
出願日2025-02-12,2020-06-15
発明の名称アジスロマイシンを含む製剤の品質管理
出願人千寿製薬株式会社
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 31/7052 20060101AFI20250430BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】アジスロマイシンを含む製剤の品質の管理のための規格を設定する方法を提供すること。
【解決手段】本開示の方法は、1)該製剤のpHの規格値の下限と上限をそれぞれ5.9と6.7に設定するか、または該製剤のpHの規格値の範囲を5.9～6.7の任意の範囲に設定する工程と、2)該製剤の所定の有効期間の該アジスロマイシンの類縁物質Xおよび類縁物質Yの量のそれぞれの規格値を5%以下の任意の値以下に設定する工程と、を含む。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
アジスロマイシンを含む製剤の品質の管理のための規格を設定する方法であって、該方法は、
１）該製剤のｐＨの規格値の下限と上限をそれぞれ５．９と６．７に設定するか、または該製剤のｐＨの規格値の範囲を５．９～６．７の任意の範囲に設定する工程と、
２）該製剤の所定の有効期間の該アジスロマイシンの類縁物質Ｘおよび類縁物質Ｙの量のそれぞれの規格値を５％以下の任意の値以下に設定する工程と、
を含み、
該類縁物質Ｘは、第十七改正日本薬局方一般試験法２．０１液体クロマトグラフィーに記載の測定方法において、アジスロマイシンの保持時間が約１４分である場合に、相対保持時間約０．２３の化合物であり、
該類縁物質Ｙは、第十七改正日本薬局方一般試験法２．０１液体クロマトグラフィーに記載の測定方法において、アジスロマイシンの保持時間が約１４分である場合に、相対保持時間約０．５６の化合物である、方法。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示は、アジスロマイシンを含む製剤の品質の管理のための規格を設定する方法に関する。
続きを表示（約 5,000 文字）【背景技術】
【０００２】
アジスロマイシンはマクロライド抗菌剤であり、アジスロマイシンを含む製剤は、眼感染症治療薬として有用であり、感染症予防薬として利用されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明者らは、鋭意検討の結果、アジスロマイシンを含む製剤におけるアジスロマイシンの複数種類の分解物を低値に抑えるための条件を備える点眼剤およびその調製技術を提案する。
【０００４】
したがって、本開示は、以下の項目を提供する。
【０００５】
＜品質管理規格設定＞
（項目１Ａ）
アジスロマイシンを含む製剤の品質の管理のための規格を設定する方法であって、該方法は、
１）該製剤のｐＨの規格値の下限と上限をそれぞれ５．９と６．７に設定するか、または該製剤のｐＨの規格値の範囲を５．９～６．７の任意の範囲に設定する工程と、
２）該製剤の所定の有効期間の該アジスロマイシンの類縁物質Ｘおよび類縁物質Ｙの量のそれぞれの規格値を５％以下の任意の値以下に設定する工程と、
を含み、
該類縁物質Ｘは、第十七改正日本薬局方一般試験法２．０１液体クロマトグラフィーに記載の測定方法において、アジスロマイシンの保持時間が約１４分である場合に、相対保持時間約０．２３の化合物であり、
該類縁物質Ｙは、第十七改正日本薬局方一般試験法２．０１液体クロマトグラフィーに記載の測定方法において、アジスロマイシンの保持時間が約１４分である場合に、相対保持時間約０．５６の化合物である、方法。
（項目２Ａ）
前記製剤は、ポリカルボフィル、カルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）
ＴＭ
、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、多糖類ゲル、ゲルライト（Ｇｅｌｒｉｔｅ）
ＴＭ
、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される添加物を含む、項目１Ａに記載の方法。
（項目３Ａ）
前記製剤が、約１ｗ／ｗ％のアジスロマイシンを含む点眼剤である、項目１Ａまたは２Ａに記載の方法。
（項目４Ａ）
前記製剤が、開封後少なくとも１週間室温で保存される、項目１Ａ～３Ａのいずれか一項に記載の方法。
（項目５Ａ）
前記製剤が、第十七改正日本薬局方一般試験法２．５３粘度測定法に記載の第２法により測定された場合、約５００～約５０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、項目１Ａ～６Ａのいずれか一項に記載の方法。
（項目６Ａ）
前記工程２）の規格値は、前記製剤を保存し、該保存中および／または保存後の１または複数の時点で、該製剤のｐＨ測定および該製剤中の前記類縁物質Ｘおよび前記類縁物質Ｙの量を測定することによって得られた値に基づいて設定される、項目１Ａ～５Ａのいずれか一項に記載の方法。
（項目７Ａ）
アジスロマイシンを含む製剤の承認申請書類を調製する方法をコンピュータに実装するプログラムであって、
該製剤は約１ｗ／ｗ％のアジスロマイシンを含む点眼剤であり、
該方法は、
１）該製剤のｐＨに対する安定性の試験結果またはその同等物に基づいて、該製剤のｐＨの規格値の下限と上限をそれぞれ５．９と６．７に設定するか、または該製剤のｐＨの規格値の範囲を５．９～６．７の任意の範囲に設定するようにコンピュータに指令する工程と、
２）該製剤の安定性試験の結果またはその同等物に基づいて、該製剤の所定の有効期間の該アジスロマイシンの類縁物質Ｘおよび類縁物質Ｙの量のそれぞれの規格値を５％以下の任意の値以下に設定するようコンピュータに指令する工程と、
を含み、該類縁物質Ｘおよび該類縁物質Ｙは項目１Ａに記載のとおりである、
プログラム。
（項目８Ａ）
前記安定性試験は、長期安定性試験および／または加速試験を含む、項目７Ａに記載のプログラム。
【０００６】
＜出荷時規格＞
（項目１Ｂ）
アジスロマイシンを含む製剤の出荷時の品質を検査する方法であって、該方法は、
１）該製剤の出荷時のｐＨを測定し、該ｐＨが５．９～６．７のものを適合と判定する工程と、
２）該製剤の出荷時の該アジスロマイシンの類縁物質の量を測定し、該アジスロマイシンの類縁物質Ｘおよび類縁物質Ｙのそれぞれが２％以下の任意の値以下のものを適合と判定する工程と、
を含み、
該類縁物質Ｘは、第十七改正日本薬局方一般試験法２．０１液体クロマトグラフィーに記載の測定方法において、アジスロマイシンの保持時間が約１４分である場合に、相対保持時間約０．２３の化合物であり、
該類縁物質Ｙは、第十七改正日本薬局方一般試験法２．０１液体クロマトグラフィーに記載の測定方法において、アジスロマイシンの保持時間が約１４分である場合に、相対保持時間約０．５６の化合物である、方法。
（項目２Ｂ）
アジスロマイシンを含む製剤は、３６カ月後の類縁物質Ｘおよび類縁物質Ｙの値が５％以下である、項目１Ｂに記載の方法。
（項目３Ｂ）
前記製剤は、ポリカルボフィル、カルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）
ＴＭ
、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、多糖類ゲル、ゲルライト（Ｇｅｌｒｉｔｅ）
ＴＭ
、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される添加物を含む、項目１Ｂまたは２Ｂに記載の方法。
（項目４Ｂ）
前記製剤が、約１ｗ／ｗ％のアジスロマイシンを含む点眼剤である、項目１Ｂ～３Ｂのいずれか一項に記載の方法。
（項目５Ｂ）
前記製剤は、５℃±３℃で保存されるものである、項目１Ｂ～４Ｂのいずれか一項に記載の方法。
（項目６Ｂ）
前記製剤が、開封後少なくとも１週間室温で保存される、項目１Ｂ～５Ｂのいずれか一項に記載の方法。
（項目７Ｂ）
前記製剤は、細菌性結膜炎、眼瞼炎、麦粒腫、および涙嚢炎からなる群より選択される少なくとも１つの疾患の治療または予防剤である、項目１Ｂ～６Ｂのいずれか一項に記載の方法。
（項目８Ｂ）
アジスロマイシンを含む製剤の出荷試験を制御する方法をコンピュータに実装するプログラムであって、
該製剤は約１ｗ／ｗ％のアジスロマイシンを含む点眼剤であり、
該方法は、
１）該製剤の出荷時のｐＨを測定し、該ｐＨの範囲が５．９～６．７の任意の範囲のものを適合と判定するようコンピュータに指令する工程と、
２）該製剤の出荷時の該アジスロマイシンの純度試験を実施し、類縁物質Ｘおよび類縁物質Ｙのそれぞれが５％以下の任意の値以下のものを適合と判定するようコンピュータに指令する工程と、
を含み、該類縁物質Ｘおよび類縁物質Ｙは項目１Ｂに記載のとおりである、
プログラム。
【０００７】
＜製造方法＞
（項目１Ｃ）
アジスロマイシンを含む製剤を製造する方法であって、
１）該製剤の出荷時のｐＨの規格値の範囲を５．９～６．７の任意の範囲に設定する工程と、
２）該製剤の出荷時の該アジスロマイシンの類縁物質Ｘおよび類縁物質Ｙの量のそれぞれの規格値を２％以下の任意の値以下に設定する工程と、
３）該製剤が工程１）および工程２）の規格値となるように該製剤を調製する工程と、
４）該製剤のｐＨ測定および該製剤中の該類縁物質Ｘおよび該類縁物質Ｙの量を測定する工程と
を含み、
該類縁物質Ｘは、第十七改正日本薬局方一般試験法２．０１液体クロマトグラフィーに記載の測定方法において、アジスロマイシンの保持時間が約１４分である場合に、相対保持時間約０．２３の化合物であり、
該類縁物質Ｙは、第十七改正日本薬局方一般試験法２．０１液体クロマトグラフィーに記載の測定方法において、アジスロマイシンの保持時間が約１４分である場合に、相対保持時間約０．５６の化合物である、方法。
（項目２Ｃ）
アジスロマイシンを含む製剤を製造する方法であって、
１）該製剤のｐＨが５．９～６．７の範囲となるように調整する工程と、
２）該製剤中の類縁物質Ｘおよび類縁物質Ｙのそれぞれが５％以下の任意の値以下となるように該製剤を調製する工程と、
を含む、方法。
（項目３Ｃ）
前記製剤のｐＨの範囲は、所定の有効期間の前記製剤のｐＨが５．９～６．７の範囲であることが保証される値であり、および／または該製剤の出荷時の該類縁物質Ｘおよび類縁物質Ｙのそれぞれの量が、所定の有効期間の該類縁物質ＸおよびＹの値が５％以下の任意の値以下であることが保証される値である、項目１Ｃまたは２Ｃに記載の方法。
（項目４Ｃ）
前記製剤は、ポリカルボフィル、カルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）
ＴＭ
、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、多糖類ゲル、ゲルライト（Ｇｅｌｒｉｔｅ）
ＴＭ
、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される添加物を含む、項目１Ｃ～３Ｃのいずれか一項に記載の方法。
（項目５Ｃ）
前記製剤が、約１ｗ／ｗ％のアジスロマイシンを含む点眼剤である、項目１Ｃ～４Ｃのいずれか一項に記載の方法。
（項目６Ｃ）
前記製剤が、開封後少なくとも１週間室温で保存される、項目１Ｃ～５Ｃのいずれか一項に記載の方法。
（項目７Ｃ）
前記工程２）の規格値は、前記製剤を保存し、該保存中および／または保存後の１または複数の時点で、該製剤のｐＨ測定および該製剤中の前記類縁物質Ｘおよび前記類縁物質Ｙの量を測定することによって得られた値に基づいて設定される、項目１C、または２C～９Cのいずれか一項に記載の方法。
【０００８】
＜システム＞
（項目１Ｄ）
項目１Ａ～６Ａおよび項目１Ｂ～６Ｂのいずれか一項に記載の方法を実施するためのシステムであって、該システムは、
１）前記製剤のｐＨを測定する手段と、
２）前記製剤中の前記アジスロマイシンの類縁物質Ｘおよび類縁物質Ｙの量を測定するための手段と
を備える、システム。
（項目２Ｄ）
前記ｐＨを測定する手段が、ガラス電極および参照電極からなる検出部と、検出された起電力を増幅する増幅部と、測定結果を表示する指示部とを含むｐＨ計である、項目１Ｄに記載のシステム。
（項目３Ｄ）
前記類縁物質Ｘおよび類縁物質Ｙの量を測定するための手段が、移動相送液用ポンプ、試料導入装置、カラム、検出器および記録装置からなる液体クロマトグラフィー装置である、項目１Ｄまたは２Ｄに記載のシステム。
（項目４Ｄ）
粘度を測定するための手段をさらに備える、請求項１Ｄ～３Ｄのいずれか一項に記載のシステム。
【０００９】
本開示において、上記１または複数の特徴は、明示された組み合わせに加え、さらに組み合わせて提供されうることが意図される。本開示のなおさらなる実施形態および利点は、必要に応じて以下の詳細な説明を読んで理解すれば、当業者に認識される。
【発明の効果】
【００１０】
本開示によれば、アジスロマイシンの複数種類の類縁物質（分解物）をバランスよく低値に抑えることが可能であり、点眼剤として長期に安定な製剤が提供され得る。
【図面の簡単な説明】
（【００１１】以降は省略されています）

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