特許ウォッチ

公開番号2025072558
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-09
出願番号2025018897,2021568287
出願日2025-02-07,2020-05-15
発明の名称オリゴヌクレオチドの経口送達
出願人アルニラムファーマスーティカルズインコーポレイテッド,ALNYLAM PHARMACEUTICALS, INC.
代理人個人,個人
主分類A61K 47/61 20170101AFI20250430BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】iRNA剤の治療可能性を達成及び促進するために、in vivoでのsiRNA分子の経口送達のための新規の且つ改良された方法を提供する。
【解決手段】本発明の一態様は、対象における標的遺伝子の発現を低下させるか又は阻害するための経口製剤であって、a)標的遺伝子に相補的なアンチセンス鎖;前記アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖;15超、20超、25超、又は30超のヌクレオチドに対する2’-OMe修飾;及び任意選択でリンカー又は担体を介して、少なくとも1つの鎖にコンジュゲートされた糖質系リガンドを含む二本鎖iRNA剤と;b)浸透促進剤とを含む、経口製剤に関する。本発明の別の態様は、遺伝子サイレンシングの方法であって、それを必要としている対象に、経口製剤を経口投与するステップを含む、方法に関する。
【選択図】なし

特許請求の範囲【請求項１】
対象における標的遺伝子の発現を低下させるか又は阻害するための方法であって、
それを必要としている前記対象に、
ａ）以下を含む二本鎖ｉＲＮＡ剤：
前記標的遺伝子に相補的なアンチセンス鎖；
前記アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖；
１５超、２０超、２５超、又は３０超のヌクレオチドに対する２’－ＯＭｅ修飾；及び
任意選択でリンカー又は担体を介して、前記鎖の少なくとも１つにコンジュゲートされた糖質系リガンド、並びに
ｂ）浸透促進剤
を含む製剤を経口投与するステップを含む、方法。

発明の詳細な説明【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、参照により全内容が本明細書に組み入れられる、２０１９年５月１７日出願の米国仮特許出願第６２／８４９，６０５号；及び２０１９年１０月７日出願の米国仮特許出願第６２／９１１，５１２号の優先権の利益を主張するものである。
続きを表示（約 1,600 文字）【技術分野】
【０００２】
本発明は、リガンド－コンジュゲートオリゴヌクレオチドを用いた経口送達の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
これまで、ｉＲＮＡ剤の効率的及び有効な経口送達が、依然として課題であった。この分野における継続的な取り組みにもかかわらず、インタクトな機能的オリゴヌクレオチド（投与用量における、体循環に到達する未変化体の画分）の十分な経口バイオアベイラビリティ及び得られる治療効果は、依然として実証されておらず、ｓｉＲＮＡに基づく治療法の使用を制限している。
【０００４】
ｉＲＮＡ剤などの、１０００Ｄａを超える分子量（ＭＷ）を有する親水性高分子の経口投与は、低い胃内ｐＨにおける又は胃腸酵素による分解、胃腸膜にわたる低い透過性、及び初回通過代謝（肝臓及び腸壁への吸収のプロセス）などの複合的な課題のため、特に問題となる。
【０００５】
透過性の問題の１つの考えられる解決策は、薬物の経口送達のための腸透過促進剤を使用することであり得る。例えば、カプリン酸ナトリウム（Ｃ１０）などの中鎖脂肪酸が、ＦＩＴＣ－デキストラン（ＭＷ４Ｋ）、ポリスクロース（ＭＷ１５Ｋ）、及びインスリンの送達における細胞の透過性を向上させることが報告されている。非特許文献１を参照されたい。しかしながら、その報告において、効果は、１．２Ｋ未満の分子量の物質についてのみ顕著であり；透過性促進は、吸収される用量画分中のより大きい分子の顕著な増加をもたらさなかったであろう。サルカプロザートナトリウム（ＳＮＡＣ）及びカプリン酸ナトリウム（Ｃ１０）が、ペプチド及びタンパク質の経口送達のための透過促進剤として使用されている。非特許文献２を参照されたい。しかしながら、今日まで、高分子の経口送達のための透過促進剤を用いた製剤及び適切な投与レジメンは、いまだ明らかになっていない。臨床的に関連する投与レジメンにおけるｉＲＮＡ剤の効率的及び有効な経口送達は、いまだ確立されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
Ｃａｎｏ－Ｃｅｂｒｉａｎｅｔａｌ．，ＣｕｒｒｅｎｔＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ２（１）：９－２２（２００５）
Ｔｗａｒｏｇｅｔａｌ．，Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃｓ１１（２）：Ｅ７８（２０１９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、ｉＲＮＡ剤の治療可能性を達成及び促進するために、ｉｎｖｉｖｏでのｓｉＲＮＡ分子の経口送達のための新規の且つ改良された方法が必要とされ続けている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の一態様は、対象における標的遺伝子の発現を低下させるか又は阻害するための経口製剤に関する。経口製剤は、ａ）二本鎖ｉＲＮＡ剤及びｂ）浸透促進剤を含む。二本鎖ｉＲＮＡ剤は、標的遺伝子に相補的なアンチセンス鎖；前記アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖；任意選択でリンカー又は担体を介して、鎖の少なくとも１つにコンジュゲートされた糖質系リガンドを含む。二本鎖ｉＲＮＡ剤は、１５超、２０超、２５超、又は３０超のヌクレオチドに対する２’－ＯＭｅ修飾も含む。
【０００９】
一部の実施形態では、経口製剤中の浸透促進剤の濃度は、約２００ｍＭ以下、例えば、約１５０ｍＭ以下、約１００ｍＭ以下、約８０ｍＭ以下、約６０ｍＭ以下、約５０ｍＭ以下、約４５ｍＭ以下、約４０ｍＭ以下、約３５ｍＭ以下、又は約３０ｍＭ以下である。
【００１０】
糖質系リガンドは、ｉＲＮＡ剤のリボ糖への直接結合を介して、ｉＲＮＡ剤にコンジュゲートされ得る。或いは、糖質系リガンドは、リンカー又は担体を介して、ｉＲＮＡ剤にコンジュゲートされ得る。
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許