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公開番号2025069275
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-30
出願番号2025013168,2021564704
出願日2025-01-29,2020-05-03
発明の名称キメラ抗原受容体免疫療法の投与方法
出願人カイトファーマインコーポレイテッド,Kite Pharma, Inc
代理人弁理士法人三枝国際特許事務所
主分類A61K 40/11 20250101AFI20250422BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】他に特定されないびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、縦隔原発大細胞型B細胞リンパ腫、高悪性度B細胞リンパ腫、及び濾胞性リンパ腫から生じるDLBCLなどの再発性又は難治性大細胞型B細胞リンパ腫の2選択以上の全身療法の後の治療方法を提供する。
【解決手段】一態様では、患者において2選択以上の全身療法の後に再発性又は難治性大細胞型B細胞リンパ腫を治療する方法であって、(a)治療を必要とする患者にCD19指向性遺伝子改変自己T細胞免疫療法を投与すること、及び、(b)注入後に有害反応の徴候及び症状について患者をモニタリングすること、を含む、方法を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
治療を必要とする対象において再発性又は難治性Ｂ細胞リンパ腫又はＡＬＬを治療する方法であって、治療有効量のＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞免疫療法を前記対象に投与すること、を含む、方法。
続きを表示（約 2,100 文字）【請求項２】
注入後に有害反応の徴候及び症状並びに／又は安全性について前記患者をモニタリングすることを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記有害反応が、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、神経毒性、過敏反応、重篤な感染症、血球減少症、及び低ガンマグロブリン血症からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記有害反応の徴候及び症状が、発熱、低血圧、頻脈、低酸素症、及び悪寒からなる群から選択され、心不整脈（心房細動及び心室頻脈を含む）、心停止、心不全、腎機能不全、毛細血管漏出症候群、低血圧、低酸素症、臓器毒性、血球貪食性リンパ組織球増加症／マクロファージ活性化症候群（ＨＬＨ／ＭＡＳ）、発作、脳症、頭痛、振戦、めまい、失語症、せん妄、不眠症不安、アナフィラキシー、発熱性好中球減少症、血小板減少症、好中球減少症、及び貧血を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記有害反応が、（１）神経毒性、任意選択的に、前記神経毒性の症状が、脳症、頭痛、振戦、めまい、失語症、せん妄、不眠症、及び／若しくは不安である、並びに／又は（２）血球減少症である、請求項２～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
（ｉ）有害反応の症状を治療するために、有効量のＧＭ－ＣＳＦ、ＣＳＦ１、ＧＭ－ＣＳＦＲ、又はＣＳＦ１Ｒの阻害剤又は阻害剤の組み合わせを投与すること、
（ｉｉ）Ｔリンパ球を枯渇させる有効量の免疫抑制薬、例えば、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）を投与することであって、好ましくは前記有害反応が脳浮腫である、免疫抑制薬を投与すること、
（ｉｉｉ）有害反応の症状を治療するために、有効量のステロイド（例えば、コルチコステロイド）及び／又はトシリズマブを投与すること、
（ｉｖ）発作予防のために非鎮静型抗発作薬を投与すること、
（ｖ）エリスロポエチン、ダルベポエチンアルファ、血小板輸血、フィルグラスチム、若しくはペグフィルグラスチムのうちの少なくとも１つを投与すること、及び／又はトシリズマブを投与すること、
（ｖｉ）抗胸腺細胞グロブリンを投与すること、及び／又は
（ｖｉｉ）リツキシマブを投与すること、を更に含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
（ｉ）前記ＧＭ－ＣＳＦ阻害剤が、レンジルマブ、ナミルマブ（ＡＭＧ２０３）、ＧＳＫ３１９６１６５／ＭＯＲ１０３／オチリマブ（ＧＳＫ／ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ）、ＫＢ００２とＫＢ００３（ＫａｌｏＢｉｏｓ）、ＭＴ２０３（ＭｉｃｒｏｍｅｔａｎｄＮｙｃｏｍｅｄ）、ＭＯＲＡｂ－０２２／ジムシルマブ（Ｍｏｒｐｈｏｔｅｋ）、又はそれらのいずれか１つのバイオシミラー、Ｅ２１Ｒ、及び小分子、から選択され、
（ｉｉ）前記ＣＳＦ１阻害剤が、ＲＧ７１５５、ＰＤ－０３６０３２４、ＭＣＳ１１０／ラノツズマブ）、又はそれらのいずれか１つのバイオシミラーバージョン、及び小分子から選択され、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記ＧＭ－ＣＳＦＲ阻害剤及び前記ＣＳＦ１Ｒ阻害剤が、マブリリムマブ（以前はＣＡＭ－３００１；ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．）、カビラリズマブ（Ｆｉｖｅ
ＰｒｉｍｅＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＬＹ３０２２８５５（ＩＭＣ－ＣＳ４）（
ＥｌｉＬｉｌｌｙ）、ＲＧ７１５５又はＲＯ５５０９５５４としても知られるＥｍａｃｔｕｚｕｍａｂ、ＦＰＡ００８（ＦｉｖｅＰｒｉｍｅ／ＢＭＳ）、ＡＭＧ８２０（Ａｍｇｅｎ）、ＡＲＲＹ－３８２（ＡｒｒａｙＢｉｏｐｈａｒｍａ）、ＭＣＳ１１０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＬＸ３３９７（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＥＬＢ０４１／ＡＦＳ９８／ＴＧ３００３（ＥｌｓａＬｙｓＢｉｏ、Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）、ＳＮＤＸ－６３５２（Ｓｙｎｄａｘ）、それらのうちのいずれか１つのバイオシミラーバージョン、及び小分子から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＳＦ１、ＧＭ－ＣＳＦＲ、又はＣＳＦ１Ｒの前記阻害剤のうちの少なくとも１つ又は阻害剤の組み合わせが、ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞免疫療法と同日に投与される、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＳＦ１、ＧＭ－ＣＳＦＲ、又はＣＳＦ１Ｒの前記阻害剤のうちの少なくとも１つ又は阻害剤の組み合わせが、ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞免疫療法の投与後に２回以上投与される、請求項６～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＳＦ１、ＧＭ－ＣＳＦＲ、又はＣＳＦ１Ｒの前記阻害剤のうちの少なくとも１つ又は阻害剤の組み合わせが、ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞免疫療法の投与の１～１２時間前に、任意選択的に同時に、投与される、請求項６～９のいずれか一項に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１９年１２月６日に出願された米国特許仮出願第６２／９４４，９０３号、２０１９年１１月６日に出願された米国特許仮出願第６２／９３１，６６９号、２０１９年６月２８日に出願された米国特許仮出願第６２／８６８，２６２号、２０１９年５月３１日に出願された米国特許仮出願第６２／８５５，８２８号、及び２０１９年５月３日に出願された米国特許仮出願第６２／８４３，１９０号の優先権の利益を主張するものである。
続きを表示（約 2,100 文字）【技術分野】
【０００２】
本開示は、全般的には、Ｔ細胞療法に関し、より具体的には、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒトがんは、その性質上、異常ながん細胞になるように遺伝的又は後成的変換をされた正常細胞から構成される。そうすることで、がん細胞は、正常細胞によって発現されるものとは異なるタンパク質及び他の抗原を発現し始める。これらの異常な腫瘍抗原は、がん細胞を特異的に標的化して死滅させるために身体の自然免疫系によって使用され得る。しかしながら、がん細胞は、Ｔリンパ球及びＢリンパ球などの免疫細胞ががん細胞をうまく標的化するのを防ぐために様々な機構を用いる。
【０００４】
特定の腫瘍抗原と相互作用することができる結合ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）により、Ｔ細胞は特定の腫瘍抗原を発現するがん細胞を標的化して死滅させる。
【発明の概要】
【０００５】
以下に詳細に説明するように、本開示は、本明細書中に開示される投与方法がＣＡＲ－Ｔ細胞免疫療法の有害な副作用及び安全性を特定し、管理するという驚くべき発見に部分的に基づく。更に、本開示は、免疫療法又はＴ細胞療法、並びに治療の転帰及び／又は奏功を向上させる方法に関する。
【０００６】
本明細書に記載された任意の態様又は実施形態は、本明細書に開示された任意の他の態様又は実施形態と組み合わせることができる。本開示は、その詳細な説明と併せて説明されているが、前述の説明は、例示を意図しており、添付の特許請求の範囲によって規定される本開示の範囲を限定するものではない。他の態様、利点、及び変更は、以下の実施形態／請求項の範囲内である。
【０００７】
一態様では、本開示は、他に特定されない再発性又は難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、又は、患者において２選択以上の全身療法の後に濾胞性リンパ腫から生じるＤＬＢＣＬを治療する方法であって、治療を必要とする患者に、体重１ｋｇ当たり約１×１０
６
～約２×１０
６
個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞から最大用量の約１×１０
８
個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞までの用量で、静脈内注入によって、アキシカブタゲンシロロイセルの懸濁液を投与することを含み、アキシカブタゲンシロロイセルが、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法であり、採取され、ＣＤ２８及びＣＤ３ゼータの共刺激ドメインに連結された抗ＣＤ１９一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するようにレトロウイルス形質導入によってエクスビボで遺伝子改変された患者自身のＴ細胞を含む、方法を提供する。
【０００８】
別の態様では、本開示は、患者において２選択以上の全身療法の後に、再発性又は難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及び原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、約０．４×１０
８
～約２×１０
８
個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞の用量で、静脈内注入によって、アキシカブタゲンシロロイセルの懸濁液を投与することを含み、アキシカブタゲンシロロイセルが、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法であり、採取され、ＣＤ２８及びＣＤ３ゼータの共刺激ドメインに連結された抗ＣＤ１９単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するようにレトロウイルス形質導入によってエクスビボで遺伝子改変された患者自身のＴ細胞を含む、方法を提供する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、静脈内注入時間は、１５～１２０分である。いくつかの実施形態では、静脈内注入時間は、最大３０分である。いくつかの実施形態では、注入量は、５０～１００ｍＬである。いくつかの実施形態では、注入量は、約６８ｍＬである。いくつかの実施形態では、免疫療法は、輸液バッグから注入される。いくつかの実施形態では、輸液バッグは、注入中に撹拌される。いくつかの実施形態では、免疫療法は、解凍後３時間以内に投与される。
【００１０】
いくつかの実施形態では、懸濁液は、アルブミンを更に含む。いくつかの実施形態では、アルブミンは、約２～３容量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、アルブミンは、約２．５容量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、アルブミンは、ヒトアルブミンである。いくつかの実施形態では、懸濁液は、ＤＭＳＯを更に含む。いくつかの実施形態では、ＤＭＳＯは、約４～６容量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ＤＭＳＯは、約５容量％の量で存在する。
（【００１１】以降は省略されています）

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