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公開番号2025065332
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-17
出願番号2025018089,2023107618
出願日2025-02-06,2011-11-30
発明の名称細胞傷害誘導治療剤
出願人中外製薬株式会社
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 16/46 20060101AFI20250410BHJP(有機化学)
要約【課題】T細胞による標的癌細胞に対する細胞傷害活性を示すポリペプチド会合体、当該ポリペプチド会合体の製造方法、および当該ポリペプチド会合体を有効成分として含む細胞傷害誘導治療剤の提供。当該細胞傷害誘導治療剤を有効成分として含む、様々な癌を治療または予防するための医薬組成物または当該医薬組成物を用いる治療方法の提供。
【解決手段】(1)抗原結合ドメイン、(2)Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメイン、及び、(3)T細胞受容体複合体結合ドメイン、を含むポリペプチド会合体。ポリペプチド会合体をコードするポリヌクレオチドを含むベクターを保持する細胞。前記細胞を培養し培養上清からポリペプチド会合体を回収することを含むポリペプチド会合体の製造方法。ポリペプチド会合体を有効成分として含む細胞傷害誘導治療剤、および治療が必要な患者に投与することを特徴とする、治療方法。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
下記のドメイン；
（１）抗原結合ドメイン、
（２）Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメイン、及び、
（３）T細胞受容体複合体結合ドメイン、
を含むポリペプチド会合体。
続きを表示（約 740 文字）【請求項２】
T細胞受容体複合体結合ドメインがT細胞受容体結合ドメインである、請求項１に記載のポリペプチド会合体。
【請求項３】
T細胞受容体複合体結合ドメインがCD3結合ドメインである、請求項１に記載のポリペプチド会合体。
【請求項４】
抗原結合ドメインが二価の抗原結合ドメインである、請求項１から３のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
【請求項５】
二価の抗原結合ドメインがF(ab’)2の構造を有するドメインである、請求項４に記載のポリペプチド会合体。
【請求項６】
F(ab’)2の構造を有するドメインの重鎖定常領域を構成する二つのポリペプチドがFc領域を構成する二つのポリペプチドの各々に連結された、請求項５に記載のポリペプチド会合体。
【請求項７】
CD3結合ドメインがFc領域を構成する一つ又は二つのCH3に連結された、請求項６に記載のポリペプチド会合体。
【請求項８】
CD3結合ドメインを構成する重鎖Fv断片がFc領域を構成する一方のCH3に連結され、CD3結合ドメインを構成する軽鎖Fv断片がFc領域を構成するもう一方のCH3に連結された、請求項７に記載のポリペプチド会合体。
【請求項９】
CD3結合ドメインを構成する重鎖Fv断片に抗体のCH1ドメイン、及び、軽鎖Fv断片に抗体のCLドメインが連結された、請求項８に記載のポリペプチド会合体。
【請求項１０】
CD3結合ドメインがF(ab’)2を構成する一つ又は二つのCLに連結された、請求項６に記載のポリペプチド会合体。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、T細胞を標的癌細胞に近接せしめT細胞による標的癌細胞に対する細胞傷害活性を通じて癌を治療することを可能とするポリペプチド会合体、当該ポリペプチド会合体の製造方法、および当該ポリペプチド会合体を有効成分として含む細胞傷害誘導治療剤に関する。また当該細胞傷害誘導治療剤を有効成分として含む、様々な癌を治療または予防するための医薬組成物または当該医薬組成物を用いる治療方法に関する。
続きを表示（約 3,800 文字）【背景技術】
【０００２】
これまでに優れた抗腫瘍効果を示す複数の治療用抗体が、癌治療を目的とする医薬品として開発されている（非特許文献１）。これらの治療用抗体は、癌細胞の増殖に必要なシグナルの阻害、細胞死シグナルの誘発、あるいはADCC（Antibody Dependent Cell-mediated Cytotoxicity；抗体依存性細胞傷害）、CDC（Complement Dependent Cytotoxicity；補体依存性細胞傷害）によって、癌細胞に対する抗腫瘍効果を発揮することが知られている（非特許文献２）。抗体のFc領域がNK細胞やマクロファージなどのエフェクター細胞上に存在するFcレセプターに結合することにより、抗体が結合した標的の癌細胞に対してこれらのエフェクター細胞が発揮する細胞傷害がADCCである。抗体の構造中に存在する補体結合部位には補体複合体が結合する。抗体が結合した細胞の細胞膜上に当該複合体中に存在する補体成分が孔を形成することにより、水やイオンの細胞内への流入が促進され細胞が破壊されて起こる細胞傷害がCDCである。既存の治療用抗体には優れた作用が認められるものの、こうした抗体の投与によって得られる治療成績はまだ満足できるものではない。そこで、さらに強力な殺細胞活性を発揮する癌に対する治療抗体の開発が望まれている。
【０００３】
上記のNK細胞やマクロファージをエフェクター細胞として動員するADCCをその抗腫瘍効果のメカニズムとする抗体とは別に、T細胞をエフェクター細胞として動員する細胞傷害をその抗腫瘍効果のメカニズムとする抗体であるT細胞リクルート抗体（T cell recruiting抗体、TR抗体）も1980年代から知られている（非特許文献３－５）。TR抗体は、T細胞上のT細胞レセプター（TCR）複合体の構成サブユニットのいずれかに対する抗体、特にCD3 epsilon鎖に結合する抗体と、標的である癌細胞上の抗原に結合する抗体を含むbi-specific（二重特異性）抗体である。TR抗体がCD3 epsilon鎖と癌抗原に同時に結合することにより、T細胞が癌細胞に接近する。その結果、T細胞の持つ細胞傷害作用により癌細胞に対する抗腫瘍効果が発揮されると考えられている。
【０００４】
TR抗体の一つとしてtrifunctional抗体と称される抗体も知られている（非特許文献６、７）。これは、癌抗原に結合するFabとCD3 epsilon鎖に結合するFabがそれぞれ片腕に含まれるwhole IgG型のbi-specific抗体である。EpCAMに対するtrifunctional抗体であるcatumaxomabをEpCAM発現陽性の癌細胞を持つ悪性腹水患者の腹腔内に対して投与することにより悪性腹水症に対する治療の効果が示されている。EUにおいて上記の治療を目的とするcatumaxomabの使用が承認されている。
【０００５】
さらに最近になり、BiTE（bispecific T-cell engager）と称されるTR抗体が強い抗腫瘍作用を示すことが知られるようになった（非特許文献８、９）。BiTEは癌抗原に対する抗体のscFvとCD3 epsilon鎖に対する抗体のscFvが短いポリペプチドリンカーを介して連結された分子型を有するTR抗体である。BiTEはそれまでに知られていた様々なTR抗体に比べて優れた抗腫瘍作用を持つことが報告されている（非特許文献９、１０）。すなわちBiTEは、他のTR抗体に比較し、著しく低い濃度、および低いエフェクター細胞：癌細胞比率（ETレシオ）の下で抗腫瘍効果を発揮する。またこの効果の発現に、予めエフェクター細胞をIL-2やCD28アゴニスト抗体などにより活性化させる必要がないことも示されている。臨床的に優れた効果があることが知られているリツキサンよりもはるかに強いin vitroでの癌細胞に対する傷害作用をCD19に対するBiTEであるblinatumomab（MT103）が示した。さらに最近行なわれた第一相臨床試験、第二相臨床試験において極めて優れた抗腫瘍効果を示したことが報告されている（非特許文献１１）。
【０００６】
catumaxomabが臨床で薬効を示し治療薬として承認されていること、およびblinatumomabを始めとする複数のBiTEが強い抗腫瘍効果を発揮することから、T細胞をエフェクター細胞として動員するTR抗体には、通常のADCCをその作用機序とする抗体に比べて極めて高い抗腫瘍薬としてのポテンシャルがあることが示唆された。
【０００７】
しかしながら、trifunctional抗体が癌抗原非依存的にT細胞とNK細胞やマクロファージなどの細胞と同時に結合する結果、これらの細胞に発現する受容体が架橋されることにより、癌抗原非依存的な各種サイトカインの発現を誘導することが知られている。こうしたサイトカインの発現の誘導は、trifunctional抗体の全身投与によるサイトカインストーム様の副作用の発生につながるものと考えられる。実際、非小細胞肺癌患者に対するcatumaxomabの全身投与による第一相臨床試験においては、5μg/bodyという極めて低い用量が最大許容投与量であり、それ以上の用量の投与により様々な重篤な副作用が起こることが報告されている（非特許文献１２）。こうした低い用量のcatumaxomabの投与によっては、その有効血中濃度には到底達し得ない。すなわち、こうした低い用量のcatumaxomabの投与によっては期待される抗腫瘍作用が得られない。
【０００８】
一方、BiTEはcatumaxomabとは異なりFcγ受容体に対する結合部位を持たないため、癌抗原非依存的にT細胞とNK細胞やマクロファージなどに発現する受容体が架橋されることはない。そのため、catumaxomabが投与された場合に観察された癌抗原非依存的なサイトカインの誘導は起こらないことが示されている。しかしながら、BiTEはFc領域を欠く低分子量型の改変抗体分子であるために、治療用抗体として通常用いられるIgG型の抗体に比較して、患者に投与されたBiTEの血中半減期は著しく短いという問題点が存在する。実際、生体に投与されたBiTEの血中半減期は数時間程度であることが示されており（非特許文献１３、１４）、blinatumomabの臨床試験においてはミニポンプを用いた持続静脈内投与によりblinatumomabの投与が行なわれている。こうした投与は患者にとって著しく利便性の悪い投与法であるばかりでなく、機器の故障などによる医療事故のリスクも潜在し、望ましい治療法であるとはいえない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
Clin Cancer Res. (2010) 16 (1), 11-20
Drug Des Devel Ther (2009) 3, 7-16
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Int J Cancer (1988) 41 (4), 609-15.
Proc Natl Acad Sci USA (1986) 83 (5), 1453-7
Cancer Treat Rev. (2010) 36 (6), 458-67
Expert Opin Biol Ther (2010) 10 (8), 1259-69
Proc Natl Acad Sci USA. (1995) 92 (15), 7021-5
Drug Discov Today (2005), 10 (18), 1237-44
Trends Biotechnol (2004) 22 (5), 238-44
Science (2008), 321 (5891), 974-7
Cancer Immunol Immunother (2007) 56 (10), 1637-44
Cancer Immunol Immunother. (2006) 55(5), 503-14
Cancer Immunol Immunother. (2009) 58(1), 95-109
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は上記の情況に鑑みてなされたものであり、T細胞を標的癌細胞に近接せしめT細胞による標的癌細胞に対する細胞傷害活性を通じて癌を治療することを可能とするポリペプチド会合体、当該ポリペプチド会合体の製造方法、および当該ポリペプチド会合体を有効成分として含む細胞傷害誘導治療剤を提供することを目的とする。また当該細胞傷害誘導治療剤を有効成分として含む、様々な癌を治療または予防するための医薬組成物または当該医薬組成物を用いる治療方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
（【００１１】以降は省略されています）

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