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公開番号2025062599
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-14
出願番号2024229689,2023019382
出願日2024-12-26,2018-08-07
発明の名称がんを評価及び治療するための方法及び物質
出願人ザジョンズホプキンスユニバーシティ,ボードオブリージェンツ,ザユニバーシティオブテキサスシステム,BOARD OF REGENTS,THE UNIVERSITY OF TEXAS SYSTEM,ザ・リサーチ・ファウンデーション・フォー・ザ・ステイト・ユニヴァーシティ・オブ・ニューヨーク
代理人個人,個人
主分類C12Q 1/6886 20180101AFI20250403BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】がんを有する対象(例えば、ヒト)を検出及び/または治療するための方法及び物質を提供する。
【解決手段】いくつかの実施形態では、2クラス以上のバイオマーカーのメンバー(複数可)の存在を検出する、対象ががん(例えば、限局性がん)を有することを同定するための方法及び物質を提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも1クラスのバイオマーカーのメンバー(複数可)の存在及び異数性の存在を検出する、対象ががん(例えば、限局性がん)を有することを同定するための方法及び物質を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、対象(例えば、ヒト)のがんの検出における高い感度及び/または特異度を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
対象における膵臓癌の存在を同定するための方法であって、
前記対象から採取した第１の生体試料中において、以下の遺伝子、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＣＤＫＮ２Ａ、または、ＳＭＡＤ４のうちの１つまたは複数における１つまたは複数の遺伝子バイオマーカーの存在を検出すること、
前記対象から採取した第２の生体試料中において、以下のタンパク質バイオマーカー、糖鎖抗原１９－９（ＣＡ１９－９）、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、または、オステオポンチン（ＯＰＮ）のうちの１つまたは複数のレベルを検出すること、
前記１つまたは複数のタンパク質バイオマーカーの前記検出レベルと前記タンパク質バイオマーカーの１つまたは複数の基準レベルを比較すること、及び
１つまたは複数の遺伝子バイオマーカーの存在が検出された場合、前記１つまたは複数のタンパク質バイオマーカーの前記検出レベルが前記１つまたは複数のタンパク質バイオマーカーの前記基準レベルよりも高い場合、または、その両方の場合に、前記対象における膵臓癌の存在を同定すること、
を含む、前記方法。
続きを表示（約 1,400 文字）【請求項２】
前記第１の生体試料、前記第２の生体試料、または、その両方は、血漿を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１の生体試料と前記第２の生体試料は同一である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＣＤＫＮ２Ａ及びＳＭＡＤ４のそれぞれにおける１つまたは複数の遺伝子バイオマーカーの存在を検出する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
糖鎖抗原１９－９（ＣＡ１９－９）、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）及びオステオポンチン（ＯＰＮ）のそれぞれのレベルを検出する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ａ．前記試料中に存在する複数の鋳型分子のそれぞれに固有識別子（ＵＩＤ）を割り当てること、
ｂ．それぞれ固有にタグ付けした鋳型分子を増幅してＵＩＤファミリーを作製すること、及び
ｃ．前記増幅産物を重複してシークエンシングすること、
を含む、マルチプレックスＰＣＲベースのシークエンシングアッセイを使用して、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＣＤＫＮ２Ａ、または、ＳＭＡＤ４のうちの１つまたは複数における１つまたは複数の遺伝子バイオマーカーの存在を検出する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記対象ががん細胞を有することが知られていない場合、１つまたは複数の遺伝子バイオマーカーの存在を検出すること、１つまたは複数のタンパク質バイオマーカーの前記レベルを検出すること、または、その両方を実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記対象は、以下の治療介入、外科手術、アジュバント化学療法、ネオアジュバント化学療法、放射線療法、免疫療法、標的化療法、または、免疫チェックポイント阻害薬、のうちの１つまたは複数を実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
対象におけるがんの存在を同定するための方法であって、
前記対象から採取した第１の生体試料中において、以下の遺伝子、ＮＲＡＳ、ＣＴＮＮＢ１、ＰＩＫ３ＣＡ、ＦＢＸＷ７、ＡＰＣ、ＥＧＦＲ、ＢＲＡＦ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＰＴＥＮ、ＦＧＦＲ２、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＡＫＴ１、ＴＰ５３、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、または、ＧＮＡＳのうちの１つまたは複数における１つまたは複数の遺伝子バイオマーカーの存在を検出すること、
前記対象から採取した第２の生体試料中において、以下のタンパク質バイオマーカー、ＣＡ１９－９、ＣＥＡ、ＨＧＦ、ＯＰＮ、ＣＡ１２５、プロラクチン、ＴＩＭＰ－１、または、ＭＰＯのうちの１つまたは複数のレベルを検出すること、
前記１つまたは複数のタンパク質バイオマーカーの前記検出レベルと前記タンパク質バイオマーカーの１つまたは複数の基準レベルを比較すること、及び
１つまたは複数の遺伝子バイオマーカーの存在が検出された場合、前記１つまたは複数のタンパク質バイオマーカーの前記検出レベルが前記１つまたは複数のタンパク質バイオマーカーの前記基準レベルよりも高い場合、または、その両方の場合に、前記対象におけるがんの存在を同定すること、
を含む、前記方法。
【請求項１０】
前記第１の生体試料、前記第２の生体試料、または、その両方は、血漿を含む、請求項９に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
連邦政府の資金提供に関する声明文
本発明は、国立衛生研究所による助成金番号ＣＡ０６２９２４及びＨＧ００７８０４のもとで、米国政府による支援を受けて成立した。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
続きを表示（約 12,000 文字）【０００２】
配列表
本出願は、電子出願制度により米国特許商標庁に提出された電子的形態の配列表を含み、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。上記配列表（２０１８年８月６日に作成）の名称は４４８０７０３０６ＷＯ１ＳＬ．ｔｘｔであり、そのサイズは２０８，３０５バイトである。
【０００３】
電子的に出願された表
本出願は、電子出願制度により米国特許商標庁に提出された電子的形態の表を含む。ＡＳＣＩＩテキストファイル（それぞれの内容全体は参照により本明細書に組み込まれる）としては、Ｔａｂｌｅ１．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、１５２，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ２．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、３５１，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ３．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、４３８，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ４．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、１，０８１，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ５．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、３１，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ６．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、１０３，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ７．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、２５，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ８．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、５９，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ９．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、３８，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ１０．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、２２，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ１１．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、１７，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ１２．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、１４，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ１３．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、１０４，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ１４．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、１０６，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ１５．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、３７０，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ１６．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、２６２，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ１７．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、８，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ１８．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、５２，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ１９．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、４１，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ２０．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、１４，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ２１．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、６，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ２２．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、１９，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ２３．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、６，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ２４．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、４２，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ２５．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、２５，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ２６．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、１４，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ２７．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、５，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ２８．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、１０，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ２９．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、９，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ３０．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、３，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ３１．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、２，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ３２．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、９，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ３３．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、３，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ３４．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、２２，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ３５．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、１，５３６，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ３６．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、１，５９１，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ３７．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、１３，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ３８．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、５，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ３９．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、３０，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ４０．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、９，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ４１．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、４，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ４２．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、８，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ４３．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、２５，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ４４．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、１１，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ４５．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、１１，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ４６．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、１８，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ４７．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、１８，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ４８．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、８，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ４９．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、１６７，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ５０．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、３１２，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ５１．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、２０，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ５２．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、１，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ５３．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、３，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ５４．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、３，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ５５．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、８，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ５６．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、１，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ５７．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、１４，０００バイトのサイズを有する）、Ｔａｂｌｅ５８．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、３，０００バイトのサイズを有する）、及び、Ｔａｂｌｅ５９．ｔｘｔという名称のテキストファイル（２０１８年８月７日に作成され、３０９，０００バイトのサイズを有する）、が挙げられる。
【背景技術】
【０００４】
１．技術分野
本明細書では、がんを有する対象（例えば、ヒト）を検出及び／または治療するための方法及び物質を提供する。いくつかの実施形態では、２クラス以上のバイオマーカーの２つ以上のメンバーの存在を検出する、対象ががん（例えば、限局性がん）を有することを同定するための方法及び物質を提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１クラスのバイオマーカーの２つ以上のメンバーの存在及び異数性の存在を検出する、対象ががん（例えば、限局性がん）を有することを同定するための方法及び物質を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、対象（例えば、ヒト）のがんを検出する高い感度及び／または特異度を提供する。
【０００５】
２．背景情報
アメリカ人のがんによる死亡は今年５９２，０００人にのぼり、疾病管理センターによれば、がんは間もなくこの国における死因の第１位となる。この悲惨な状況をどのようにして回避できるであろうか？今日におけるがんの橋渡し研究の大部分は、進行疾患を有する患者の生存期間を延長することに焦点を置いている。本発明者らの研究展望はそれらとは異なり、長期的には、常に予防が治療よりも望ましいものであると考えている。この展望が重要となる例は感染症から心血管疾患の範囲まで豊富である。心血管疾患においては、この疾患の一次予防法と二次予防法の組み合わせが過去６０年間において死亡率を７５％低下させていることから、特に重要である。それに対し、全体的ながんの死亡率は同一期間にわたりほとんど変化していない。
【０００６】
血液検査の実施によるがんのより早期の検出は二次予防の一形態と捉えることができる。単語「ｅａｒｌｉｅｒ（より早期の）」の最後の３文字が特に重要である。研究が行われている全てのがんにおける治癒の見込みは、進行疾患のものと比較して早期の限局性疾患ではるかに高い。ステージがより早期であるほど、外科手術のみで腫瘍を治療できる可能性がより高くなる。更に、治療するがんが早期ステージにある場合は、そのがんを検出する必要はない。理論的には、治療に対する効果は、治療前におけるがん細胞の総数、及びヒト細胞における変異率によって決まる。がん細胞が多いほど、がん細胞のうちの少なくとも１つが、通常の化学療法であれ、放射線療法であれ、標的化療法であれ、または、免疫療法であれ、任意の形態の治療に対する耐性を付与する変異（複数可）を含有または発生する可能性がより高くなる。臨床的には、薬物がアジュバント療法において治療力を有し得るが進行疾患を有する患者においてはそうとはならないということを多数の研究が示している。例えば、ステージＩＩＩ結腸直腸癌を有する患者（自身の疾患により死亡することが想定される）のほぼ半数についてはアジュバント療法を用いて治療することができるが、ステージＩＶ結腸直腸癌を有する患者については同一のレジメンを用いて治療することがほとんどできない。
【０００７】
多くのがんにおいて、腫瘍ステージと予後の間には強い相関関係がある（ＡｎｓａｒｉＤ，ｅｔａｌ．（２０１７）Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｔｕｍｏｕｒｓｉｚｅａｎｄｏｕｔｃｏｍｅｉｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃｄｕｃｔａｌａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．ＢｒＪＳｕｒｇ１０４（５）：６００－６０７）。肺、結腸、食道または胃のがんを有する患者（診断時に遠隔転移を有している）において、５年超生存する患者は極めて少ない（ＨｏｗｌａｄｅｒＮ，ｅｔａｌ．（２０１６）ＳＥＥＲＣａｎｃｅｒＳｔａｔｉｓｔｉｃｓＲｅｖｉｅｗ，１９７５－２０１３，ＮａｔｉｏｎａｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅ．Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，ｈｔｔｐ：／／ｓｅｅｒ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｃｓｒ／１９７５＿２０１３／，２０１５年１１月のＳＥＥＲデータ提出に基づく、２０１６年４月にＳＥＥＲウェブサイトに掲載）。より大きな腫瘍と比較してより小さな腫瘍の方が診断時における転移頻度がより少なく、その結果、外科手術のみで治療できる可能性がより高くなるという点で、がんのサイズもまた一般的な意味において重要である。がんが遠隔部位に転移していたとしても、より少ない負荷量の疾患部は、大きな病変と比較してはるかにより容易に管理される（ＢｏｚｉｃＩ，ｅｔａｌ．（２０１３）Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙｄｙｎａｍｉｃｓｏｆｃａｎｃｅｒｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｔａｒｇｅｔｅｄｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙ．Ｅｌｉｆｅ２：ｅ００７４７）。それゆえ、結腸直腸癌に由来する微小転移を有する患者に投与されたアジュバント化学療法剤は、ほぼ５０％の症例において治療力を有し得る（ＳｅｍｒａｄＴＪ，ＦａｈｒｎｉＡＲ，ＧｏｎｇＩＹ，＆ＫｈａｔｒｉＶＰ（２０１５）ＩｎｔｅｇｒａｔｉｎｇＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｔｏｔｈｅＭａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆＯｌｉｇｏｍｅｔａｓｔａｔｉｃＣｏｌｏｒｅｃｔａｌＣａｎｃｅｒ：Ｅｖｉｄｅｎｃｅ－ＢａｓｅｄＡｐｐｒｏａｃｈＵｓｉｎｇＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌＦｉｎｄｉｎｇｓ．ＡｎｎＳｕｒｇＯｎｃｏｌ２２Ｓｕｐｐｌ３：Ｓ８５５－８６２；ＭｏｅｒｔｅｌＣＧ，ｅｔａｌ．（１９９５）ＦｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌｐｌｕｓｌｅｖａｍｉｓｏｌｅａｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅａｄｊｕｖａｎｔｔｈｅｒａｐｙａｆｔｅｒｒｅｓｅｃｔｉｏｎｏｆｓｔａｇｅＩＩＩｃｏｌｏｎｃａｒｃｉｎｏｍａ：ａｆｉｎａｌｒｅｐｏｒｔ．ＡｎｎＩｎｔｅｒｎＭｅｄ１２２（５）：３２１－３２６；ＡｎｄｒｅＴ，ｅｔａｌ．（２００９）Ｉｍｐｒｏｖｅｄｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｗｉｔｈｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ，ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ，ａｎｄｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎａｓａｄｊｕｖａｎｔｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｓｔａｇｅＩＩｏｒＩＩＩｃｏｌｏｎｃａｎｃｅｒｉｎｔｈｅＭＯＳＡＩＣｔｒｉａｌ．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ２７（１９）：３１０９－３１１６）。Ｘ線で可視化される転移性病変を有する患者へと送達された同一の化学療法剤はほとんど治療をもたらさない（ＤｙＧＫ，ｅｔａｌ．（２００９）Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｓｕｒｖｉｖｏｒｓｏｆｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｓｙｓｔｅｍｉｃｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｌｏｎｅ：ａＮｏｒｔｈＣｅｎｔｒａｌＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔｍｅｎｔＧｒｏｕｐｒｅｖｉｅｗｏｆ３８１１ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ｎ０１４４．ＣｌｉｎＣｏｌｏｒｅｃｔａｌＣａｎｃｅｒ８（２）：８８－９３）。
【０００８】
それゆえ、より早期のがんの検出が膵臓癌を含むこれらの疾患による死亡を減少させるための１つの鍵であるということは明らかである。外科的切除の可能性の提供に加え、新たに開発されたアジュバント化学療法レジメン及び新たに出現した免疫療法レジメンが、外科的に治療可能な疾患部を超えた微小疾患部を有する患者においてより効果的であることは疑いようもなく証明されるだろう（ＨｕａｎｇＡＣ，ｅｔａｌ．（２０１７）Ｔ－ｃｅｌｌｉｎｖｉｇｏｒａｔｉｏｎｔｏｔｕｍｏｕｒｂｕｒｄｅｎｒａｔｉｏａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｎｔｉ－ＰＤ－１ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｎａｔｕｒｅ５４５（７６５２）：６０－６５）。循環血液中のバイオマーカーは原則的に、より早期のステージでがんを検出するための最良の方法のうちの１つを提供する。歴史的に見て、がんをモニターするのに使用するバイオマーカーのタイプはタンパク質であり（ＬｉｏｔｔａＬＡ＆ＰｅｔｒｉｃｏｉｎＥＦ，３ｒｄ（２００３）Ｔｈｅｐｒｏｍｉｓｅｏｆｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ．ＣｌｉｎＡｄｖＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌ１（８）：４６０－４６２）、それらとしては、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、糖鎖抗原１９－９（ＣＡ１９－９）、及びがん抗原１２５（ＣＡ１２５）が挙げられる。これらのバイオマーカーは既知の疾患を有する患者をフォローするのに有用であることが証明されているが、それらの低い感度または特異度が一因となり、そのどれもがスクリーニング用途においては承認されていない（ＬｅｎｎｏｎＡＭ＆ＧｏｇｇｉｎｓＭ（２０１０）ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＲｅｓｐｏｎｓｅＭａｒｋｅｒｓ．ＰａｎｃｒｅａｔｉｃＣａｎｃｅｒ，（ＳｐｒｉｎｇｅｒＮｅｗＹｏｒｋ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ），ｐｐ６７５－７０１；Ｃｌａｒｋｅ－ＰｅａｒｓｏｎＤＬ（２００９）Ｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇｆｏｒｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ３６１（２）：１７０－１７７；ＬｏｃｋｅｒＧＹ，ｅｔａｌ．（２００６）ＡＳＣＯ２００６ｕｐｄａｔｅｏｆｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｅｕｓｅｏｆｔｕｍｏｒｍａｒｋｅｒｓｉｎｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｃａｎｃｅｒ．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ２４（３３）：５３１３－５３２７）。ごく最近では、バイオマーカーとしての変異ＤＮＡについて研究が行われている。このアプローチ（「リキッドバイオプシー」と呼ばれることが多い）の基礎をなすコンセプトは、がん細胞が、正常な自己複製細胞と同様に頻繁にターンオーバーすることである。瀕死の細胞から放出されたＤＮＡは、尿、糞便及び血漿などの体液へと漏出する場合がある（ＨａｂｅｒＤＡ＆ＶｅｌｃｕｌｅｓｃｕＶＥ（２０１４）Ｂｌｏｏｄ－ｂａｓｅｄａｎａｌｙｓｅｓｏｆｃａｎｃｅｒ：ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓａｎｄｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｔｕｍｏｒＤＮＡ．ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖ４（６）：６５０－６６１；ＤａｗｓｏｎＳＪ，ｅｔａｌ．（２０１３）ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｔｕｍｏｒＤＮＡｔｏｍｏｎｉｔｏｒｍｅｔａｓｔａｔｉｃｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ３６８（１３）：１１９９－１２０９；ＢｅｔｔｅｇｏｗｄａＣ，ｅｔａｌ．（２０１４）ＤｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｔｕｍｏｒＤＮＡｉｎｅａｒｌｙ－ａｎｄｌａｔｅ－ｓｔａｇｅｈｕｍａｎｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌｍｅｄｉｃｉｎｅ６（２２４）：２２４ｒａ２２４；ＫｉｎｄｅＩ，ｅｔａｌ．（２０１３）ＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＤＮＡｆｒｏｍｔｈｅＰａｐａｎｉｃｏｌａｏｕｔｅｓｔｔｏｄｅｔｅｃｔｏｖａｒｉａｎａｎｄｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｃａｎｃｅｒｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌｍｅｄｉｃｉｎｅ５（１６７）：１６７ｒａ１６４；ＷａｎｇＹ，ｅｔａｌ．（２０１５）ＤｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｓｏｍａｔｉｃｍｕｔａｔｉｏｎｓａｎｄＨＰＶｉｎｔｈｅｓａｌｉｖａａｎｄｐｌａｓｍａｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅａｄａｎｄｎｅｃｋｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌｍｅｄｉｃｉｎｅ７（２９３）：２９３ｒａ１０４；ＷａｎｇＹ，ｅｔａｌ．（２０１５）Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒ－ｄｅｒｉｖｅｄＤＮＡｉｎｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌｆｌｕｉｄｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｒｉｍａｒｙｔｕｍｏｒｓｏｆｔｈｅｂｒａｉｎａｎｄｓｐｉｎａｌｃｏｒｄ．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ１１２（３１）：９７０４－９７０９；ＷａｎｇＹ，ｅｔａｌ．（２０１６）ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｐｏｔｅｎｔｉａｌｏｆｔｕｍｏｒＤＮＡｆｒｏｍｏｖａｒｉａｎｃｙｓｔｆｌｕｉｄ．Ｅｌｉｆｅ５；ＳｐｒｉｎｇｅｒＳ，ｅｔａｌ．（２０１５）ＡＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒＭａｒｋｅｒｓａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＦｅａｔｕｒｅｓＩｍｐｒｏｖｅｔｈｅＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＰａｎｃｒｅａｔｉｃＣｙｓｔｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１４９（６）：１５０１－１５１０；ＦｏｒｓｈｅｗＴ，ｅｔａｌ．（２０１２）ＮｏｎｉｎｖａｓｉｖｅｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇｏｆｃａｎｃｅｒｍｕｔａｔｉｏｎｓｂｙｔａｒｇｅｔｅｄｄｅｅｐｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｏｆｐｌａｓｍａＤＮＡ．Ｓｃｉｅｎｃｅｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌｍｅｄｉｃｉｎｅ４（１３６）：１３６ｒａ１６８；ＶｏｇｅｌｓｔｅｉｎＢ＆ＫｉｎｚｌｅｒＫＷ（１９９９）ＤｉｇｉｔａｌＰＣＲ．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ９６（１６）：９２３６－９２４１；ＤｒｅｓｓｍａｎＤ，ＹａｎＨ，ＴｒａｖｅｒｓｏＧ，ＫｉｎｚｌｅｒＫＷ，＆ＶｏｇｅｌｓｔｅｉｎＢ（２００３）ＴｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｓｉｎｇｌｅＤＮＡｍｏｌｅｃｕｌｅｓｉｎｔｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｍａｇｎｅｔｉｃｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒｄｅｔｅｃｔｉｏｎａｎｄｅｎｕｍｅｒａｔｉｏｎｏｆｇｅｎｅｔｉｃｖａｒｉａｔｉｏｎｓ．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ１００（１５）：８８１７－８８２２）。循環血液中の変異ＤＮＡをバイオマーカーとして使用することの利点はその正確な特異度である。がん内部の全ての細胞は、それら細胞のクローン増殖に影響を及ぼすドライバー遺伝子内に体細胞変異のコアセットを有している（ＶｏｇｅｌｓｔｅｉｎＢ，ｅｔａｌ．（２０１３）Ｃａｎｃｅｒｇｅｎｏｍｅｌａｎｄｓｃａｐｅｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ３３９（６１２７）：１５４６－１５５８）。それに対し、正常細胞は成熟期の間にクローン増殖せず、任意の特定の体細胞変異を有する正常細胞の画分は極めて少ない。
【０００９】
循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）に関する研究の大多数は、スクリーニング環境におけるそれらの使用を評価することではなく、がんを有する患者のフォローに焦点を置いている。入手可能なデータは、多くのがんタイプの進行形態を有する患者の＞８５％においてｃｔＤＮＡが上昇していることを示している（ＢｅｔｔｅｇｏｗｄａＣ，ｅｔａｌ．（２０１４）ＤｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｔｕｍｏｒＤＮＡｉｎｅａｒｌｙ－ａｎｄｌａｔｅ－ｓｔａｇｅｈｕｍａｎｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌｍｅｄｉｃｉｎｅ６（２２４）：２２４ｒａ２２４；ＷａｎｇＹ，ｅｔａｌ．（２０１５）ＤｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｓｏｍａｔｉｃｍｕｔａｔｉｏｎｓａｎｄＨＰＶｉｎｔｈｅｓａｌｉｖａａｎｄｐｌａｓｍａｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅａｄａｎｄｎｅｃｋｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌｍｅｄｉｃｉｎｅ７（２９３）：２９３ｒａ１０４）。しかしながら、より早期のステージのがんを有する患者のうちのかなり少ない割合は、検出可能レベルのｃｔＤＮＡを自身の血漿中に有している（ＢｅｔｔｅｇｏｗｄａＣ，ｅｔａｌ．（２０１４）ＤｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｔｕｍｏｒＤＮＡｉｎｅａｒｌｙ－ａｎｄｌａｔｅ－ｓｔａｇｅｈｕｍａｎｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌｍｅｄｉｃｉｎｅ６（２２４）：２２４ｒａ２２４；ＷａｎｇＹ，ｅｔａｌ．（２０１５）ＤｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｓｏｍａｔｉｃｍｕｔａｔｉｏｎｓａｎｄＨＰＶｉｎｔｈｅｓａｌｉｖａａｎｄｐｌａｓｍａｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅａｄａｎｄｎｅｃｋｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌｍｅｄｉｃｉｎｅ７（２９３）：２９３ｒａ１０４）。
【００１０】
限局性がんの大部分は、何ら全身療法を行うことなく外科手術のみで治療することができる（Ｓｉｅｇｅｌｅｔａｌ．，２０１７ＣＡＣａｎｃｅｒＪＣｌｉｎ６７：７－３０）。しかしながら、一旦遠隔転移が生じてしまうと、外科的切除が治療力を有することは稀である。それゆえ、がん研究における１つの主要な目的は、がんが遠隔部位に転移する前にそれらを検出することである。がんのタイプにもよるが、成人における標準的ながんが初期腫瘍性病変から末期ステージのがんにまで進行するには２０～３０年間を要するものと思われる（Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎｅｔａｌ．，２０１３Ｓｃｉｅｎｃｅ３３９：１５４６－１５５８；Ｊｏｎｅｓｅｔａｌ．，２００８ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ１０５：４２８３－４２８８；及びＹａｃｈｉｄａｅｔａｌ．，２０１２ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ１８：６３３９－６３４７）。実際には、腫瘍性細胞が成功裏に転移性病変を拡散して生じさせるのは、この長い過程における最後の数年間においてのみであるものと思われる（Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎｅｔａｌ．，２０１３Ｓｃｉｅｎｃｅ３３９：１５４６－１５５８；Ｊｏｎｅｓｅｔａｌ．，２００８ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ１０５：４２８３－４２８８；Ｙａｃｈｉｄａｅｔａｌ．，２０１２ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ１８：６３３９－６３４７；及びＶｏｇｅｌｓｔｅｉｎｅｔａｌ．，２０１５ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ３７３：１８９５－１８９８）。それゆえ、転移が開始する前には、がんを検出するための幅の広い機会がある。しかしながら、一旦大きな転移性腫瘍が形成されてしまうと現行療法は有効ではなくなる（Ｂｏｚｉｃｅｔａｌ．，２０１３Ｅｌｉｆｅ２：ｅ００７４７；Ｓｅｍｒａｄｅｔａｌ．，２０１５ＡｎｎＳｕｒｇＯｎｃｏｌ２２（Ｓｕｐｐｌ３）：Ｓ８５５－８６２；Ｍｏｅｒｔｅｌｅｔａｌ．，１９９５ＡｎｎＩｎｔｅｒｎＭｅｄ１２２：３２１－３２６；Ｈｕａｎｇｅｔａｌ．，２０１７Ｎａｔｕｒｅ５４５：６０－６５）。
（【００１１】以降は省略されています）

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