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公開番号2025062582
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-14
出願番号2024170351
出願日2024-09-30
発明の名称ネクチン4を標的としエキサテカンペイロードを含む抗体薬物コンジュゲート(ADC)
出願人エマージェンスセラピューティクスゲーエムベーハー,ユニヴェルシテデクス-マルセイユ,インサーム(インスティテュートナショナルドゥラサンテエドゥラルシェルシュメディカル),アンスティチュ・ジャン・パオリ・エ・イレーヌ・カルメット,セントレナシオナルデラルシェルシェシエンティフィーク,マブリンクビオシオンス,ユニベルシテクロードベルナールリヨンプルミエ
代理人個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/4745 20060101AFI20250407BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】癌を処置するための抗体とエキサテカンのコンジュゲート、該コンジュゲートを含む医薬組成物、およびコンジュゲートを生成する方法を提供する。
【解決手段】下式に例示される化合物とネクチン-4抗体との結合体である、エキサテカン抗体コンジュゲートが提供される。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
以下の式の抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、
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2025062582000029.tif
79
153
式中、
Ａｂは、ヒトネクチン－４に結合する抗体であり、Ａｂは、可変領域（ＨＣＶＲ）を含む重鎖（ＨＣ）及び可変領域（ＬＣＶＲ）を含む軽鎖（ＬＣ）を含み、前記ＨＣＶＲは、重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含み、前記ＬＣＶＲは、軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、
（ｉ）前記ＨＣＤＲ１は、配列番号９（ＮＹＧＭＡ）を含み、前記ＨＣＤＲ２は、配列番号１０（ＦＩＳＮＬＡＹＧＩＮＹＡＤＴＶＴＧ）を含み、前記ＨＣＤＲ３は、配列番号１１（ＧＡＲＡＴＧＷＦＡＹ）を含み、前記ＬＣＤＲ１は、配列番号１２（ＫＡＳＱＮＶＤＴＨＶＡ）を含み、前記ＬＣＤＲ２は、配列番号１３（ＳＡＳＹＲＹＳ）を含み、前記ＬＣＤＲ３は、配列番号１４（ＱＱＹＮＳＹＰＬＴ）を含むか、又は
（ｉｉ）前記ＨＣＤＲ１は、配列番号１５（ＧＦＴＦＳＮＹＧ）を含み、前記ＨＣＤＲ２は、配列番号１６（ＩＳＮＬＡＹＧＩ）を含み、前記ＨＣＤＲ３は、配列番号１７（ＡＲＧＡＲＡＴＧＷＦＡＹ）を含み、前記ＬＣＤＲ１は、配列番号１８（ＱＮＶＤＴＨ）を含み、前記ＬＣＤＲ２は、配列番号１９（ＳＡＳ）を含み、前記ＬＣＤＲ３は、配列番号２０（ＱＱＹＮＳＹＰＬＴ）を含み、
ＤＡＲは、１～８である、ＡＤＣ。
続きを表示（約 1,000 文字）【請求項２】
前記ＨＣＶＲが配列番号７を含み、前記ＬＣＶＲが配列番号８を含み、かつ／又は前記ＨＣが配列番号５を含み、前記ＬＣが配列番号６を含む、請求項１に記載のＡＤＣ。
【請求項３】
前記Ａｂが、ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４アイソタイプ、好ましくはヒトＩｇＧ１アイソタイプを有する、請求項１又は２に記載のＡＤＣ。
【請求項４】
下式を有し、
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2025062582000030.tif
79
149
式中、Ａｂは、配列番号５のＨＣ及び配列番号６のＬＣを含み、前記Ａｂは、前記ＨＣのＣ２２２位、Ｃ２２８位、Ｃ２３１位のシステインを介して、かつ前記ＬＣのＣ２１４のシステインを介してコンジュゲートされている、請求項１～３のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項５】
請求項１～３のいずれか一項に記載のＡＤＣを含む組成物であって、前記組成物中の前記ＡＤＣの少なくとも約９５％が、８のＤＡＲを有する、組成物。
【請求項６】
請求項１～４のいずれか一項に記載のＡＤＣ又は請求項５に記載の組成物と、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項７】
がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項１～４のいずれか一項に記載のＡＤＣ、請求項５に記載の組成物、又は請求項６に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項８】
前記がんが、尿路上皮がん、乳がん、肺がん、胃がん、食道がん、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頸部がん、卵巣がん、又は前立腺がん、好ましくは尿路上皮がんである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記患者が、第一選択、第二選択、又は第三選択治療としてエンホルツマブベドチンを以前に投与されており、任意選択で、前記がんが、エンホルツマブベドチンが投与された後に再発しているか、又は前記がんが、エンホルツマブベドチンが投与された後にエンホルツマブベドチンによる治療に対して難治性になっている、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
療法における使用のための、請求項１～４のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
（配列表への参照）
本出願は、ＳＴ．２６ＸＭＬ形式の配列表とともに、提出されている。配列表は、２０２３年９月２７日に作成された「ｔｘｔ＿Ｐ３０８２５＿ＦＲ」というタイトルのファイルとして提供され、７，９３５バイトのサイズである。ＳＴ．２６ＸＭＬ形式の配列表情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 2,700 文字）【背景技術】
【０００２】
本開示は、医学の分野に関する。より詳細には、本開示は、ネクチン－４抗体薬物コンジュゲート及びその医薬組成物、並びにがんの治療におけるそれらの使用に関する。
【０００３】
ネクチン－４は、Ｃａ２＋非依存性免疫グロブリン様細胞接着分子であるネクチンファミリーのメンバーである。ネクチンファミリーの他のものとは異なり、健常組織におけるネクチン－４発現は、主に胎盤又は胚であるが、ネクチン－４は、尿路上皮、乳房、肺、胃、食道、結腸直腸、膵臓、及び卵巣がんを含むいくつかの腫瘍型において過剰発現される。研究により、いくつかのがん型における高いネクチン－４発現が腫瘍発生と関連付けられている。
【０００４】
抗ネクチン－４抗体を含む抗体薬物コンジュゲート（antibody drug conjugate、ＡＤＣ）が作製されている。これらには、モノメチルアウリスタチンＥ（monomethyl auristatin E、ＭＭＡＥ）ペイロードを含むＡＤＣ（国際公開第２０１２４７７２４号）、カンプトテシン類似体ペイロードを有するＡＤＣ（国際公開第２０２２１１２３５６号及び国際公開第２０２１１５１９８４号）、並びにエキサテカンペイロードを含むＡＤＣ（国際公開第２０２２２０７８２５号）が含まれる。
【０００５】
腫瘍学における使用のためのＡＤＣは、健康な細胞よりも腫瘍標的に対する十分な特異性、許容される毒性と同時にバイスタンダー腫瘍細胞に対する所望の活性の維持、並びに細胞内送達を可能にしつつ良好な物理的及び化学的安定性を維持するペイロードの不安定性の制御など、分子の複数の態様のバランスを取らなければならないため、設計するのが非常に困難な化合物である。具体的には、ＡＤＣの開発における課題のうちの１つは、ペイロードをＡＤＣの抗体にコンジュゲートするのに好適なリンカーを選択することである。リンカーの化学構造は、毒性、特異性、安定性、及び効力を含むＡＤＣの様々な特性に影響を及ぼす。
【０００６】
現在、１つのＦＤＡ承認抗ネクチン－４ＡＤＣが存在し、これは、商品名ＰＡＤＣＥＶ（登録商標）で市販されているエンホルツムマブベドチン－ｅｊｆｖである。エンホルツムマブベドチンは、モノクローナル抗ネクチン－４抗体と、細胞傷害性ペイロードとしてモノメチルアウリスタチン－Ｅ（ＭＭＡＥ）と、を含むＡＤＣである。残念ながら、エンホルツムマブベドチンは、標的化腫瘍細胞とは対照的に、皮膚細胞へのエンホルツムマブの無差別な結合に少なくとも部分的に関連し得るいくつかの望ましくない皮膚毒性を示す。加えて、エンホルツムマブベドチンの長期投与は、ヒト患者における薬物抵抗性がんの発生をもたらし得る。Ｃａｂａｕｄｅｔａｌ．（ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ２１（２０２２）：１２２７－１２３５）は、前臨床マウスモデルにおいて、多剤抵抗性タンパク質ＭＤＲ１／Ｐ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）をコードするＡＢＣＢ１発現の抵抗性腫瘍における上方制御を見出した。抵抗性マウスモデルの抗ネクチン－４抗体－ＭＭＡＥコンジュゲートに対する感受性を、Ｐ－ｇｐ阻害剤タリキダールによってインビトロ及びインビボで回復させることができた。
【０００７】
具体的には、トポイソメラーゼＩペイロードを含む抗ネクチン－４ＡＤＣが依然として必要とされている。具体的には、ある特定の抗ネクチン－４ＡＤＣにおいて見られる皮膚科学的事象を回避又はより良好な管理を可能にする抗ネクチン－４ＡＤＣが依然として必要とされている。具体的には、ある特定の抗ネクチン－４ＡＤＣに見られる視神経障害及び／又は末梢神経障害のシグナルを回避する抗ネクチン－４ＡＤＣが依然として必要とされている。具体的には、低い免疫原性、安定したインビボ薬物動態、並びに適切な化学的及び物理的安定性を有する抗ネクチン－４ＡＤＣが依然として必要とされている。追加的に、次の特徴、すなわち、ある特定の腫瘍モデルにおいて測定される改善された抗腫瘍活性、ネクチン－４低腫瘍に対する増強されたバイスタンダー活性、より低い免疫原性、測定可能な抗体エフェクター機能がないこと、並びに／又はより良好な物理的及び化学的安定性のうちの１つ以上を有する抗ネクチン－４ＡＤＣが依然として必要とされている。
【０００８】
ここで、本発明者らは、１つ以上のこれらの必要性に対処する新規抗ネクチン－４ＡＤＣを開示する。開示されるＡＤＣは、腫瘍発現ネクチン－４に対する選択性を示す抗ネクチン－４抗体、及びエキサテカンを含む新規リンカー－ペイロードを含む。本発明者らは、開示される抗ネクチン－４ＡＤＣが、凝集、毒性、特異性、安定性、及び効力に関連するこれらの改善された特性のうちの１つ以上を示すことを示す。本発明者らはまた、新規抗ネクチン－４ＡＤＣを使用して、エンホルツムマブベドチンによる治療に抵抗性であるがんを含む、アウリスタチン抵抗性がんを治療することができることを示す。
【発明の概要】
【０００９】
抗ネクチン－４ＡＤＣ及び抗ネクチン－４ＡＤＣを含む組成物が本明細書に提供される。患者におけるがん、例えば、ネクチン－４を発現するがんを治療するために、抗ネクチン－４ＡＤＣ又は抗ネクチン－４ＡＤＣを含む組成物を使用する方法も本明細書に提供される。
【００１０】
一態様では、ヒトネクチン－４に結合する抗体及びペイロードを含むＡＤＣが本明細書に提供される。一態様では、ヒトネクチン－４に結合する抗体をペイロードにコンジュゲートすることによって調製されたＡＤＣが本明細書に提供される。ＡＤＣにおいて、抗体及びペイロードは、直接又はリンカーを介してのいずれかで共有結合又はコンジュゲートされている。開示されるＡＤＣの一態様では、抗体及びペイロードは、リンカーを介して共有結合又はコンジュゲートされる。一態様では、リンカーは、ＡＤＣが全身投与される場合に抗体とペイロードとの間の好適な安定した結合又はコンジュゲーションを提供し、リンカーは、ペイロードがＡＤＣから放出されるように、ＡＤＣがネクチン－４を発現する標的細胞によって内在化される場合に好適な不安定性を提供する。
（【００１１】以降は省略されています）

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