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公開番号2025024104
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-19
出願番号2024199491,2023087736
出願日2024-11-15,2015-09-08
発明の名称乾癬性関節炎患者における構造的損傷の進行を阻害するためのIL-17アンタゴニストの使用
出願人ノバルティスアーゲー
代理人個人,個人,個人,個人
主分類A61K 45/00 20060101AFI20250212BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】TNFアルファアンタゴニストによる以前の治療に対する不十分な反応を有したTNF不十分反応者(TNF-IR))である乾癬性関節炎(PsA)患者について、PsAに随伴する構造的損傷の進行を阻害する新たな療法を提供する。
【解決手段】IL-17アンタゴニスト、例えば、IL-17抗体及びその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブを用いる乾癬性関節炎(PsA)患者における構造的損傷の進行を阻害するための方法、使用、薬剤、医薬製剤、剤形及びキットを提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ＩＬ－１７アンタゴニストを、それを必要とする患者に投与することを含む、ＰｓＡ患
者における構造的損傷の進行を阻害する方法。
続きを表示（約 700 文字）【請求項２】
前記患者が生物製剤の投薬を受けたことがない、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者が生物製剤経験済みである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記患者がＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けなかった、請求項１
に記載の方法。
【請求項５】
前記患者がＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けた、請求項１に記載
の方法。
【請求項６】
前記患者が前記ＴＮＦアルファアンタゴニストによる以前の治療に対する不十分な反応
を有した（ＴＮＦ不十分反応者（ＴＮＦ－ＩＲ））、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記構造的損傷の進行の阻害がｖａｎｄｅｒＨｅｉｊｄｅ乾癬性関節炎修正総シャ
ープスコア（ｍＴＳＳ）により測定される、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記構造的損傷の進行の阻害がびらん及び関節腔狭小化（ＪＳＮ）スコアにより測定さ
れる、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
びらん、関節腔狭小化、ペンシルインカップ現象、関節拡大、関節狭小化、亜脱臼、骨
増殖、骨溶解及び／又は関節強直の進行が阻害される、上記請求項のいずれかに記載の方
法。
【請求項１０】
前記患者にＤＭＡＲＤ、例えば、メトトレキセートをさらに投与することをさらに含む
、上記請求項のいずれかに記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示は、その全体として参照により本明細書に組み込まれる、２０１４年９月１０日
に出願した米国仮特許出願第６２／０４８，５１２号明細書の優先権を主張するものであ
る。
続きを表示（約 7,000 文字）【０００２】
技術分野
本開示は、ＩＬ－１７アンタゴニスト、例えば、セクキヌマブを用いて乾癬性関節炎（
psoriatic arthritis）（ＰｓＡ）患者（例えば、生物製剤、例えば、ＴＮＦアルファ阻
害薬による治療を以前に受けた患者及び生物製剤による治療を以前に受けなかった患者）
における構造的損傷の進行を阻害する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＰｓＡは、末梢関節、結合組織及び軸性骨格を侵す慢性、全身性炎症性疾患であり、皮
膚及び爪の乾癬に関連する可能性がある（Boehncke and Menter (2013), Am J Clin Derm
atol;14:377-88; Gladman et al. (2005) Ann Rheum Dis;64(Suppl 2):ii14-17）。Ｐｓ
Ａは、滑膜炎、付着部炎、指炎、脊椎炎、ぶどう膜炎及び炎症性腸疾患を含む、多面性疾
患である。伝統的な疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）は、メトトレキセート（ＭＴＸ
）、スルファサラジン、シクロスポリン及びレフルノミドを含み、多くの患者に対して不
十分である。その理由は、これらの薬物は、確定疾患を部分的に制御するのみであるから
である（Mease PJ (2008) Psoriatic Arthritis. In: Klippel et al, eds. Primer on R
heumatic Diseases. 13th ed. New York: Springer Science, p. 170-192）。腫瘍壊死因
子（ＴＮＦ）阻害薬は、近年ＰｓＡの管理を改善した（Mease (2013) Curr Opin Rheumat
ol.;25:287-96; Mease and Armstrong (2014）Drugs 2014a; 74:423-41; Gossec et al.
(2012) Ann Rheum Dis; 71:4-12; Menter et al. (2011) J Am Acad Dermatol 2011;65:1
37-74)が、すべての患者がこれらの薬剤に反応又は耐えたとは限らず（すなわち、ＰｓＡ
患者の約４０％）、多くが身体機能の著しい障害、障害及び生活の質の低下を経験し続け
ている（Boehncke and Menter (2013) Am J Clin Dermatol 2013;14:377-88; Gladman et
al. (2005) Ann Rheum Dis.;64(Suppl 2):ii14-7）。
【０００４】
ＰｓＡを有する患者の約３分の２は、様々な程度の障害を伴う進行性及び可逆性構造的
損傷（例えば、びらん、関節腔狭小化（ＪＳＮ）、骨溶解、関節強直など）を経験する。
ＰｓＡの発症の２年以内に、患者のほぼ５０％が≧１びらんを示し、１０年間のフォロー
アップ後に５５％が≧５関節の変形を発現する（Kavanaugh et al (2014) Ann. Rheum. D
is. 73:1000-1006）。いくつかの療法がＴＮＦの投薬を受けたことがない患者における構
造的損傷を防ぐことが示された（例えば、ウステキヌマブ、例えば、Kavanaugh et al. (
2014)、前出）が、現在のところ、事前のＴＮＦ曝露を有するＰｓＡ患者（すなわち、Ｔ
ＮＦ不十分反応者［ＴＮＦ－ＩＲ］）における構造的損傷の進行を防ぐ生物製剤は存在し
ない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記のことに照らして、特にＴＮＦ－ＩＲであるＰｓＡ患者について、ＰｓＡに随伴す
る構造的損傷の進行を阻害する新たな療法を開発する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ますます多くの証拠がＰｓＡの病因におけるインターロイキン１７Ａの関与を示唆して
いる。インターロイキン１７Ａ産生細胞のレベルの増加が、患者の循環及び関節並びに乾
癬性皮膚プラークに見いだされ（Jandus (2008) Arthritis Rheum;58:2307-17; Kagami (
2010) J Invest Dermatol;130:1373-83; Lin (2011) J Immunol;187:490-500; Noordenbo
s (2012) Arthritis Rheum;64:99-109）、疾患活動性及び構造的損傷の尺度と相関するこ
とが示された（Menon et al. (2014) Arthritis Rheumatol.;66:1272-81）。さらに、構
造的損傷に対するインターロイキン１７Ａの阻害の効果は以前に示されなかったが、第２
相試験で、インターロイキン１７Ａリガンド（McInnes et al. (2014) Ann Rheum Dis 20
14;73:349-56）又は受容体（Mease et al. (2014) N Engl J Med; 370:2295-306）の阻害
がＰｓＡの徴候及び症状を改善することが実証された。
【０００７】
セクキヌマブ（ＡＩＮ４５７）は、インターロイキン１７Ａ活性を阻害する高親和性完
全ヒトモノクローナル抗ヒト抗体である。最近のＰｓＡ概念実証（ＰｏＣ）試験（ＡＩＮ
４５７Ａ２２０６）（実施例１）において、セクキヌマブは、その主要な有効性エンドポ
イント（実薬対プラセボにおける６週目のＡＣＲ２０反応者の割合）を満たさなかった。
しかし、改善された投与レジメンを用いたより大規模な試験（実施例２）は、セクキヌマ
ブがＰｓＡの徴候及び症状の両方を治療するのに高度に有効であることを現在示している
。さらに、Ｘ線写真データ（実施例３～４）は、事前のＴＮＦ阻害薬療法状態（ＴＮＦの
投薬を受けたことがない対事前のＴＮＦ治療）又は併用メトトレキセート投与にかかわら
ず、ＰｓＡ患者における構造的損傷の進行の有意な阻害を示す最初の生物製剤であること
を示している。我々の知る限りでは、セクキヌマブは、ＴＮＦアルファアンタゴニストに
よる治療を以前に受けたＰｓＡ患者（例えば、ＴＮＦ－ＩＲ患者）における構造的損傷の
進行の阻害を示す最初の生物製剤である。例えば、アンタゴニスト性抗ＩＬ－１２／２３
ｐ４０モノクローナル抗体である、ウステキヌマブを用いたＰｓＡ試験では、事前のＴＮ
Ｆアルファアンタゴニスト曝露を有する患者における関節損傷のＸ線写真上の進行の阻害
は、示されなかった。ＩＬ－２３は、ＩＬ－１７を産生する高度に病原性のヘルパーＴ細
胞（Ｔｈ１７／Ｔｈ（ＩＬ－１７））へのナイーブＣＤ４（＋）Ｔ細胞の分化を誘導する
ので、セクキヌマブが事前のＴＮＦアルファアンタゴニスト曝露を有する患者における関
節損傷のＸ線写真上の進行を阻害するのに対して、ウステキヌマブは、阻害しなかったと
いう事実は、予想されないことである。
【０００８】
したがって、本明細書で開示するのは、ＩＬ－１７アンタゴニストを、それを必要とす
る患者に投与することを含む、ＰｓＡ患者における構造的損傷の進行を阻害する方法であ
る。また本明細書で開示するのは、ＩＬ－１７アンタゴニストを、それを必要とする患者
に投与することを含む、ＰｓＡ患者における活動性ＰｓＡの徴候及び症状を低減し、Ｐｓ
Ａ患者における構造（例えば、骨及び／又は関節）損傷の進行を阻害し、且つ／又はＰｓ
Ａ患者における身体機能を改善する方法である。開示した使用、方法及びキットのいくつ
かの実施形態において、患者は、生物製剤の投薬を受けたことがない（biologic-naive）
。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、患者は、生物製剤経験
済み（biologic-experienced）である。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施
形態において、患者は、ＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けなかった
。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、患者は、ＴＮＦアルフ
ァアンタゴニストによる治療を以前に受けた。開示した使用、方法及びキットのいくつか
の実施形態において、患者は、ＴＮＦアルファアンタゴニストによる以前の治療に対する
不十分な反応を有した（ＴＮＦ不十分反応者（ＴＮＦ－ＩＲ））。開示した使用、方法及
びキットのいくつかの実施形態において、構造的損傷の進行の阻害は、ｖａｎｄｅｒ
Ｈｅｉｊｄｅ乾癬性関節炎修正総シャープスコア（modified total Sharp score）（ｍＴ
ＳＳ）により測定される。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において
、構造的損傷の進行の阻害は、びらん及び関節腔狭小化（ＪＳＮ）スコアにより測定され
る。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、びらん、関節腔狭小
化、ペンシルインカップ現象、関節拡大（joint widening）、関節狭小化（joint narrow
ing）、亜脱臼、骨増殖、骨溶解及び／又は関節強直の進行が阻害される。いくつかの実
施形態において、開示した方法は、ＤＭＡＲＤ、例えば、メトトレキセート（ＭＴＸ）を
患者に投与することをさらに含む。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態
において、ＩＬ－１７アンタゴニストを０、２及び４週目に隔週で約１０ｍｇ／ｋｇで患
者に静脈内（ｉ．ｖ．）投与し、その後、８週目に開始して月１回（４週ごとに）約７５
ｍｇ、約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇで患者に皮下（ｓ．ｃ．）投与する。開示した使用
、方法及びキットのいくつかの実施形態において、ＩＬ－１７アンタゴニストを０、１、
２及び３週目に週１回約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇで患者にｓ．ｃ．投与
し、その後は４週目に開始して月１回（４週ごとに）約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ又は約３
００ｍｇで患者にｓ．ｃ．投与する。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形
態において、患者は、随伴性乾癬（例えば、随伴性の中等度から重度の尋常性乾癬）を有
する。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、構造的損傷の進行
の阻害は、≦０．５のｍＴＳＳのベースラインからの変化と定義される。開示した使用、
方法及びキットのいくつかの実施形態において、構造的損傷の進行の阻害は、≦０．３の
びらんスコアのベースラインからの変化と定義される。開示した使用、方法及びキットの
いくつかの実施形態において、構造的損傷の進行の阻害は、≦０．２のＪＳＮスコアのベ
ースラインからの変化と定義される。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形
態において、患者は、患者がＴＮＦアルファアンタゴニストの投与を以前に受けたことに
基づいて治療に選択される。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態におい
て、ＩＬ－１７抗体、例えば、セクキヌマブを液体医薬組成物（例えば、凍結乾燥体から
再構成された又は凍結乾燥体から再構成されなかった、好ましくは凍結乾燥体から再構成
されなかった）として投与する。
【０００９】
開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、ＩＬ－１７アンタゴニ
ストは、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片である。開示した使用、方法及びキットの
いくつかの実施形態において、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、ａ）Ｌｅｕ７４
、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐ
ｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９を含むＩＬ－１７のエピトープ
に結合するＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、ｂ）Ｔｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ
４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含むＩＬ－１７のエピトープに結合するＩＬ－１７抗体
又はその抗原結合断片、ｃ）２つの成熟ＩＬ－１７タンパク質鎖を有するＩＬ－１７ホモ
二量体のエピトープに結合し、前記エピトープが１本の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、
Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉ
ｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒ
ｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、ｄ）２
つの成熟ＩＬ－１７タンパク質鎖を有するＩＬ－１７ホモ二量体のエピトープに結合し、
前記エピトープが１本の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓ
ｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈ
ｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８
０を含む、約１００～２００ｐＭのＫ
Ｄ
を有し、約２３～約３５日のｉｎｖｉｖｏ半減
期を有する、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、並びにｅ）ｉ）配列番号８として示
されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（Ｖ
Ｈ
）、ｉｉ）配列番号１
０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（Ｖ
Ｌ
）、ｉｉｉ
）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶ
Ｈ
ドメイン及び配列番
号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶ
Ｌ
ドメイン、ｉｖ）配列番号
１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶ
Ｈ
ドメ
イン、ｖ）配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫
グロブリンＶ
Ｌ
ドメイン、ｖｉ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示
される超可変領域を含む免疫グロブリンＶ
Ｈ
ドメイン、ｖｉｉ）配列番号１、配列番号２
及び配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶ
Ｈ
ドメイン並びに配列
番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶ
Ｌ
ドメイン、ｖｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可
変領域を含む免疫グロブリンＶ
Ｈ
ドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６
として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶ
Ｌ
ドメイン、ｉｘ）配列番号１４とし
て示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖、ｘ）配列番号１５として示されるア
ミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖、又はｘｉ）配列番号１４として示されるアミノ酸
配列を含む免疫グロブリン軽鎖及び配列番号１５として示されるアミノ酸配列を含む免疫
グロブリン重鎖を含むＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片からなる群から選択される。
開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、ＩＬ－１７抗体又はその
抗原結合断片は、セクキヌマブである。
【００１０】
本明細書でさらに開示するのは、約７５ｍｇ～約３００ｍｇのセクキヌマブ（例えば、
約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）を月
１回患者に投与することを含み、ＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受け
た、ＰｓＡ患者における構造的損傷の進行を阻害する方法である。
（【００１１】以降は省略されています）

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