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公開番号2024056774
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-04-23
出願番号2024015492,2021506470
出願日2024-02-05,2019-08-07
発明の名称アネキシンA1を介した心血管石灰化の阻害に関する方法および組成物
出願人ザブリガムアンドウィメンズホスピタルインコーポレイテッド,The Brigham and Women’s Hospital, Inc.
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 45/00 20060101AFI20240416BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】細胞外小胞関連疾患における血管石灰化を処置するための方法および組成物を提供する。
【解決手段】それを必要とする対象におけるアネキシンA1のレベルまたは活性を低下させる物質を投与する工程を含む、対象における細胞外小胞関連疾患を処置する方法である。
【選択図】図8D
特許請求の範囲【請求項１】
それを必要とする対象におけるアネキシンA1（ANXA1）のレベルまたは活性を低下させる物質を投与する工程を含む、対象における細胞外小胞（EV）関連疾患を処置する方法。
続きを表示（約 940 文字）【請求項２】
EV関連疾患が、心臓弁膜症、血管疾患、関節リウマチ、神経変性疾患、自己免疫疾患、石灰沈着性大動脈弁疾患、糖尿病、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、肺線維症、非アルコール性脂肪肝疾患、骨粗鬆症、アルツハイマー病、強皮症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、高コレステロール血症、がん、および肥満からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項３】
それを必要とする対象におけるアネキシンA1（ANXA1）のレベルまたは活性を低下させる物質を投与する工程を含む、対象における血管石灰化を減少させる方法。
【請求項４】
対象が、心臓弁膜症、血管疾患、関節リウマチ、神経変性疾患、自己免疫疾患、石灰沈着性大動脈弁疾患、糖尿病、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、肺線維症、非アルコール性脂肪肝疾患、骨粗鬆症、アルツハイマー病、強皮症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、高コレステロール血症、がん、および肥満からなる群より選択される疾患を有する、請求項3記載の方法。
【請求項５】
ANXA1のレベルまたは活性を低下させる物質を細胞と接触させる工程を含む、細胞からの細胞外小胞（EV）の輸送を阻害または低減するための方法。
【請求項６】
細胞が、平滑筋細胞（SMC）、弁間質細胞（VIC）、乏突起神経膠腫細胞、内皮細胞、マクロファージ、単球、またはがん細胞である、請求項5記載の方法。
【請求項７】
前記物質が、ANXA1のインヒビターである、請求項1～6のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
前記物質が、低分子、核酸、ポリペプチド、抗体試薬、またはゲノム編集システムである、請求項1～7のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
核酸が、阻害性核酸、サイレンシングRNA（siRNA）、マイクロRNA（miRNA）、またはショートヘアピンRNA（shRNA）である、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
siRNA配列が、SEQ ID NO:1または2を含む、請求項9記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、35 U.S.C. § 119(e)の下、2018年8月7日に出願された米国仮出願第62／715，428号の恩典を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。
続きを表示（約 2,100 文字）【０００２】
配列表
本願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。2019年7月22日に作成されたASCIIのコピーは、043214-093330WOPT_SL.txtと命名され、サイズは119,910バイトである。
【０００３】
技術分野
本明細書において記載される技術は、例えば、細胞外小胞（EV）関連疾患における血管石灰化を処置するための方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００４】
背景
心血管細胞は、血管系において凝集し、微小石灰化を形成する細胞外小胞（EV）を分泌する。これら微小石灰化は、多数の疾患の病理に寄与し、アテローム硬化性プラーク破裂および心臓弁不全の両方を促進する。EV同士の結合および凝集を誘導する機序はこれまで同定されておらず、現在のところ、利用可能な抗石灰化薬物療法は存在しない。
【発明の概要】
【０００５】
概要
本明細書において記載される通り、本発明者らは、EVの凝集がアネキシンA1（ANXA1）によって制御されていることを見出した。ANXA1の阻害は、EVの凝集に加えて石灰化を減少させる。したがって、石灰化に加えて、自己免疫疾患および神経変性疾患およびがんを含む多数のEV関連疾患を処置するための、ANXA1の阻害に関する方法および組成物が本明細書において提供される。
【０００６】
態様のうちのいずれかの一局面では、それを必要とする対象におけるアネキシンA1（ANXA1）のレベルまたは活性を低下させる物質を投与する工程を含む、対象における細胞外小胞（EV）関連疾患を処置する方法が、本明細書において記載される。局面のうちのいずれかの幾つかの態様では、EV関連疾患は、心臓弁膜症、血管疾患、関節リウマチ、神経変性疾患、自己免疫疾患、石灰沈着性大動脈弁疾患、糖尿病、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、肺線維症、非アルコール性脂肪肝疾患、骨粗鬆症、アルツハイマー病、強皮症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、高コレステロール血症、がん、および肥満からなる群より選択される。
【０００７】
態様のうちのいずれかの一局面では、それを必要とする対象におけるアネキシンA1（ANXA1）のレベルまたは活性を低下させる物質を投与する工程を含む、対象における血管石灰化を減少させる方法が、本明細書において記載される。局面のうちのいずれかの幾つかの態様では、対象は、心臓弁膜症、血管疾患、関節リウマチ、神経変性疾患、自己免疫疾患、石灰沈着性大動脈弁疾患、糖尿病、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、肺線維症、非アルコール性脂肪肝疾患、骨粗鬆症、アルツハイマー病、強皮症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、高コレステロール血症、がん、および肥満からなる群より選択される疾患を有する。
【０００８】
態様のうちのいずれかの一局面では、ANXA1のレベルまたは活性を低下させる物質を細胞と接触させる工程を含む、細胞からの細胞外小胞（EV）の輸送を阻害または低減するための方法が、本明細書において記載される。局面のうちのいずれかの幾つかの態様では、細胞は、平滑筋細胞（SMC）、弁間質細胞（VIC）、乏突起神経膠腫細胞、内皮細胞、マクロファージ、単球、またはがん細胞である。
【０００９】
局面のうちのいずれかの幾つかの態様では、上記の物質は、ANXA1のインヒビターである。局面のうちのいずれかの幾つかの態様では、上記の物質は、低分子、核酸、ポリペプチド、抗体試薬、またはゲノム編集システムである。局面のうちのいずれかの幾つかの態様では、核酸は、阻害性核酸、サイレンシングRNA（siRNA）、マイクロRNA（miRNA）、またはショートヘアピンRNA（shRNA）である。局面のうちのいずれかの幾つかの態様では、siRNA配列は、SEQ ID NO:1または2を含む。局面のうちのいずれかの幾つかの態様では、抗体試薬は、抗ANXA1抗体試薬である。局面のうちのいずれかの幾つかの態様では、抗体試薬は、ANXA1中和抗体試薬である。局面のうちのいずれかの幾つかの態様では、ANXA1中和抗体試薬は、N末端ANXA1中和抗体試薬である。局面のうちのいずれかの幾つかの態様では、低分子は、カルシウムキレーターである。局面のうちのいずれかの幾つかの態様では、カルシウムキレーターは、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）である。
【００１０】
局面のうちのいずれかの幾つかの態様では、上記の物質は、細胞外小胞へのANXA1ローディングを減少させる。局面のうちのいずれかの幾つかの態様では、上記の物質は、ダイナミン関連タンパク質1（DRP1）のインヒビターである。局面のうちのいずれかの幾つかの態様では、上記の物質は、mdivi-1であるかまたは阻害性核酸である。
（【００１１】以降は省略されています）

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