特許ウォッチ

公開番号2024056741
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-04-23
出願番号2024010501,2022181418
出願日2024-01-26,2018-05-22
発明の名称併用療法
出願人エムイーアイファーマ,インク.
代理人弁理士法人清原国際特許事務所
主分類A61K 31/5377 20060101AFI20240416BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】併用療法を使用して癌などの疾患を処置する方法を提供する。
【解決手段】4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(2-メチル-1-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)プロパノ-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンで例示される有効な量のホスホイノシチド-3-キナーゼ(PI3K)阻害剤と、有効な量のPD-1あるいはPD-L1阻害剤を患者へ投与する工程を含む。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
癌を処置あるいは予防するための方法であって、前記方法は：
（ｉ）有効な量の式（Ｉ）の化合物：
JPEG
2024056741000042.jpg
60
60
または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグであって；
式中、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮあるいはＣＲ
Ｘ
であり、
ただし、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも２つが窒素原子であるとし；Ｒ
Ｘ
は水素またはＣ
１－６
アルキルであり；
Ｒ
１
とＲ
２
はそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、あるいはニトロ；（ｂ）Ｃ
１－６
アルキル、Ｃ
２－６
アルケニル、Ｃ
２－６
アルキニル、Ｃ
３－１０
シクロアルキル、Ｃ
６－１４
アリール、Ｃ
７－１５
アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ
１ａ
、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ
１ａ
、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－Ｃ（ＮＲ
１ａ
）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＯＲ
１ａ
、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ
１ａ
、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ
１ａ
、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＯＣ（＝ＮＲ
１ａ
）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ
１ａ
、－ＯＳ（Ｏ）
２
Ｒ
１ａ
、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＯＳ（Ｏ）
２
ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＮＲ
１ａ
Ｃ（Ｏ）Ｒ
１ｄ
、－ＮＲ
１ａ
Ｃ（Ｏ）ＯＲ
１ｄ
、－ＮＲ
１ａ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＮＲ
続きを表示（約 3,200 文字）【請求項２】
Ｒ
５ｂ
は（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ
１－６
アルキル、Ｃ
２－６
アルケニル、Ｃ
２－６
アルキニル、Ｃ
３－１０
シクロアルキル、Ｃ
６－１４
アリール、Ｃ
７－１５
アラルキル、あるいはヘテロアリール；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ
１ａ
、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ
１ａ
、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－Ｃ（ＮＲ
１ａ
）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＯＲ
１ａ
、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ
１ａ
、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ
１ａ
、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＯＣ（＝ＮＲ
１ａ
）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ
１ａ
、－ＯＳ（Ｏ）
２
Ｒ
１ａ
、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－Ｓ（Ｏ）
２
ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＮＲ
１ａ
Ｃ（Ｏ）Ｒ
１ｄ
、－ＮＲ
１ａ
Ｃ（Ｏ）ＯＲ
１ｄ
、－ＮＲ
１ａ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＮＲ
１ａ
Ｃ（＝ＮＲ
１ｄ
）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＮＲ
１ａ
Ｓ（Ｏ）Ｒ
１ｄ
、－ＮＲ
１ａ
Ｓ（Ｏ）
２
Ｒ
１ｄ
、－ＮＲ
１ａ
Ｓ（Ｏ）ＮＲ
１ｂ
【請求項３】
Ｒ
５ａ
とＲ
５ｂ
はそれぞれ独立して、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ
１－６
アルキル、Ｃ
２－６
アルケニル、Ｃ
２－６
アルキニル、Ｃ
３－１０
シクロアルキル、Ｃ
６－１４
アリール、Ｃ
７－１５
アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ
１ａ
、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ
１ａ
、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－Ｃ（ＮＲ
１ａ
）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＯＲ
１ａ
、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ
１ａ
、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ
１ａ
、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＯＣ（＝ＮＲ
１ａ
）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ
１ａ
、－ＯＳ（Ｏ）
２
Ｒ
１ａ
、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＯＳ（Ｏ）
２
ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＮＲ
１ａ
Ｃ（Ｏ）Ｒ
１ｄ
、－ＮＲ
１ａ
Ｃ（Ｏ）ＯＲ
１ｄ
、－ＮＲ
１ａ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＮＲ
１ａ
Ｃ（＝ＮＲ
１ｄ
）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＮＲ
１ａ
Ｓ（Ｏ）Ｒ
１ｄ
、－ＮＲ
１ａ
Ｓ（Ｏ）
２
Ｒ
１ｄ
、－ＮＲ
１ａ
【請求項４】
Ｒ
５ａ
とＲ
５ｂ
はそれぞれ、１、２、あるいは３つのハロで随意に置換されたメチルである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ｎは１である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ
５ｆ
とＲ
５ｇ
はそれぞれ水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ｎは０である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ｍは０である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩ）：
JPEG
2024056741000043.jpg
58
73
または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグであって；
式中、
Ｒ
７ａ
、Ｒ
７ｂ
、Ｒ
７ｃ
、Ｒ
７ｄ
、およびＲ
７ｅ
はそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、あるいは、ニトロ；（ｂ）Ｃ
１－６
アルキル、Ｃ
２－６
アルケニル、Ｃ
２－６
アルキニル、Ｃ
３－１０
シクロアルキル、Ｃ
６－１４
アリール、Ｃ
７－１５
アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、
これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ
ａ
で随意に置換される；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ
ａ
、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ
ａ
、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
ｂ
Ｒ
ｃ
、－Ｃ（ＮＲ
ａ
）ＮＲ
ｂ
Ｒ
ｃ
、－ＯＲ
ａ
、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ
ａ
、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ
ａ
、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ
ｂ
Ｒ
ｃ
、－ＯＣ（＝ＮＲ
ａ
）ＮＲ
ｂ
Ｒ
ｃ
、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ
ａ
、－ＯＳ（Ｏ）
２
Ｒ
ａ
、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ
ｂ
Ｒ
ｃ
、－ＯＳ（Ｏ）
２
ＮＲ
ｂ
Ｒ
ｃ
、－ＮＲ
ｂ
Ｒ
ｃ
、－ＮＲ
ａ
Ｃ（Ｏ）Ｒ
ｄ
、－ＮＲ
ａ
Ｃ（Ｏ）ＯＲ
ｄ
、－ＮＲ
ａ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ
ｂ
Ｒ
ｃ
、－ＮＲ
ａ
Ｃ（＝ＮＲ
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物は化合物Ｉ：
JPEG
2024056741000044.jpg
60
56
あるいは、その同位体変異体、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである、請求項１に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照本出願は、２０１７年５月２３日出願の米国特許出願第６２／５１０，２０４号、および２０１７年６月１２日出願の米国特許出願第６２／５１８，３５９号の利益を主張するものであり、これらの出願はすべて全体として参照することにより本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 4,800 文字）【背景技術】
【０００２】
ホスホイノシチド－３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋｓ）は正常組織生理機能において様々な役割を果たしており（Ｆｏｕｋａｓ＆Ｓｈｅｐｈｅｒｄ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２００４、３２、３３０；Ｓｈｅｐｈｅｒｄ、ＡｃｔａＰｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．２００５、１８３、３）、ｐ１１０αは癌の成長で特定の役割を持ち、ｐ１１０βはインテグリンα
Π
β
３
によって媒介された血栓形成で特定の役割を持ち（Ｊａｃｋｓｏｎｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００５、１１、５０７）、および、ｐ１１０γは炎症、関節リウマチ、および他の慢性炎症状態で特定の役割を有する（Ｂａｒｂｅｒｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００５、１１、９３３；Ｃａｍｐｓｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００５、１１、９３６；Ｒｏｍｍｅｌｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．２００７、７、１９１；および、Ｉｔｏ、ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２００７、３２１、１）。ＰＩ３Ｋｓの阻害剤は癌を含む様々な増殖性疾患の処置において治療可能性を有している。
【発明の概要】
【０００３】
疾患を処置または予防するための方法が本明細書で開示され、上記方法は：（ｉ）有効な量の式（Ｉ）の化合物：
【０００４】
JPEG
2024056741000002.jpg
57
62
または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグであって；
式中、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮあるいはＣＲ
Ｘ
であり、ただし、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも２つが窒素原子であるとし；Ｒ
Ｘ
は水素またはＣ
１－６
アルキルであり；
Ｒ
１
とＲ
２
はそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、あるいはニトロ；（ｂ）Ｃ
１－６
アルキル、Ｃ
２－６
アルケニル、Ｃ
２－６
アルキニル、Ｃ
３－１０
シクロアルキル、Ｃ
６－１４
アリール、Ｃ
７－１５
アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ
１ａ
、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ
１ａ
、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－Ｃ（ＮＲ
１ａ
）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＯＲ
１ａ
、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ
１ａ
、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ
１ａ
、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＯＣ（＝ＮＲ
１ａ
）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ
１ａ
、－ＯＳ（Ｏ）
２
Ｒ
１ａ
、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＯＳ（Ｏ）
２
ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＮＲ
１ａ
Ｃ（Ｏ）Ｒ
１ｄ
、－ＮＲ
１ａ
Ｃ（Ｏ）ＯＲ
１ｄ
、－ＮＲ
１ａ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＮＲ
１ａ
Ｃ（＝ＮＲ
１ｄ
）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＮＲ
【０００５】
いくつかの実施形態において、Ｒ
５ｂ
は（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ
１－６
アルキル、Ｃ
２－６
アルケニル、Ｃ
２－６
アルキニル、Ｃ
３－１０
シクロアルキル、Ｃ
６－１４
アリール、Ｃ
７－１５
アラルキル、あるいはヘテロアリール；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ
１ａ
、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ
１ａ
、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－Ｃ（ＮＲ
１ａ
）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＯＲ
１ａ
、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ
１ａ
、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ
１ａ
、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＯＣ（＝ＮＲ
１ａ
）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ
１ａ
、－ＯＳ（Ｏ）
２
Ｒ
１ａ
、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－Ｓ（Ｏ）
２
ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＮＲ
１ａ
Ｃ（Ｏ）Ｒ
１ｄ
、－ＮＲ
１ａ
Ｃ（Ｏ）ＯＲ
１ｄ
、－ＮＲ
１ａ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＮＲ
１ａ
Ｃ（＝ＮＲ
１ｄ
）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＮＲ
１ａ
Ｓ（Ｏ）Ｒ
１ｄ
、－ＮＲ
１ａ
Ｓ（Ｏ）
２
Ｒ
１ｄ
、－ＮＲ
１ａ
Ｓ（Ｏ）ＮＲ
１ｂ
【０００６】
いくつかの実施形態において、Ｒ
５ａ
とＲ
５ｂ
はそれぞれ独立して、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ
１－６
アルキル、Ｃ
２－６
アルケニル、Ｃ
２－６
アルキニル、Ｃ
３－１０
シクロアルキル、Ｃ
６－１４
アリール、Ｃ
７－１５
アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ
１ａ
、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ
１ａ
、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－Ｃ（ＮＲ
１ａ
）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＯＲ
１ａ
、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ
１ａ
、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ
１ａ
、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＯＣ（＝ＮＲ
１ａ
）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ
１ａ
、－ＯＳ（Ｏ）
２
Ｒ
１ａ
、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＯＳ（Ｏ）
２
ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＮＲ
１ａ
Ｃ（Ｏ）Ｒ
１ｄ
、－ＮＲ
１ａ
Ｃ（Ｏ）ＯＲ
１ｄ
、－ＮＲ
１ａ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＮＲ
１ａ
Ｃ（＝ＮＲ
１ｄ
）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、－ＮＲ
１ａ
Ｓ（Ｏ）Ｒ
１ｄ
、－ＮＲ
１ａ
Ｓ（Ｏ）
２
Ｒ
１ｄ
、－ＮＲ
１ａ
【０００７】
いくつかの実施形態において、Ｒ
５ａ
とＲ
５ｂ
はそれぞれ、１、２、あるいは３つのハロで随意に置換されたメチルである。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは１であり、Ｒ
５ｆ
とＲ
５ｇ
はそれぞれ水素である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｍは０である。
【０００８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩ）：
【０００９】
JPEG
2024056741000003.jpg
58
71
または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグであって；
式中、
Ｒ
７ａ
、Ｒ
７ｂ
、Ｒ
７ｃ
、Ｒ
７ｄ
、およびＲ
７ｅ
はそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、あるいは、ニトロ；（ｂ）Ｃ
１－６
アルキル、Ｃ
２－６
アルケニル、Ｃ
２－６
アルキニル、Ｃ
３－１０
シクロアルキル、Ｃ
６－１４
アリール、Ｃ
７－１５
アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ
ａ
で随意に置換される；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ
ａ
、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ
ａ
、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
ｂ
Ｒ
ｃ
、－Ｃ（ＮＲ
ａ
）ＮＲ
ｂ
Ｒ
ｃ
、－ＯＲ
ａ
、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ
ａ
、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ
ａ
、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ
ｂ
Ｒ
ｃ
、－ＯＣ（＝ＮＲ
ａ
）ＮＲ
ｂ
Ｒ
ｃ
、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ
ａ
、－ＯＳ（Ｏ）
２
Ｒ
ａ
、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ
ｂ
Ｒ
ｃ
、－ＯＳ（Ｏ）
２
ＮＲ
ｂ
Ｒ
ｃ
、－ＮＲ
ｂ
Ｒ
ｃ
、－ＮＲ
ａ
Ｃ（Ｏ）Ｒ
ｄ
、－ＮＲ
ａ
Ｃ（Ｏ）ＯＲ
ｄ
、－ＮＲ
ａ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ
ｂ
Ｒ
ｃ
、－ＮＲ
ａ
Ｃ（＝ＮＲ
ｄ
）ＮＲ
ｂ
Ｒ
【００１０】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｉ：
（【００１１】以降は省略されています）

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