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公開番号2024028919
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-03-05
出願番号2023207363,2020546481
出願日2023-12-08,2019-03-06
発明の名称心血管リスクを低減するためのPCSK9阻害剤の使用
出願人サノフィ・バイオテクノロジー,リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド,REGENERON PHARMACEUTICALS, INC.
代理人個人,個人
主分類A61K 39/395 20060101AFI20240227BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】脂質およびリポタンパク質のレベルの上昇と関連する疾患および障害を処置する方法を提供する。
【解決手段】本発明の方法は、高心血管リスク患者に、PCSK9阻害剤を含む医薬組成物を投与することを含む。特定の実施形態では、PCSK9阻害剤は、本明細書においてmAb316Pまたはアリロクマブとして言及される例示的抗体のような抗PCSK9抗体である。本発明の方法は、高コレステロール血症および最大許容用量スタチン療法によって適切に制御されないその他のアテローム生成性リポタンパク質のレベルの上昇を有する高心血管リスク患者を処置するのに有用である。特に、本発明の方法は、最大許容用量スタチン療法にもかかわらず急性冠動脈症候群事象後12ヶ月以内に、高心血管リスク患者において心血管リスクを低減させ、アテローム生成性リポタンパク質を低下させるのに有用である。
【選択図】図1-1
特許請求の範囲【請求項１】
高心血管リスク患者の死亡のリスクを低減する方法であって、
（ａ）それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
（ｂ）該患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）抗体またはその抗原結合断片を投与し、それによって、該患者の死亡のリスクを低減することと
を含む前記方法。
続きを表示（約 780 文字）【請求項２】
患者の死亡のリスクが、約１５％低減される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
患者が、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず、１００ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
患者の死亡のリスクが、約２９％低減される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
死亡が、心血管（ＣＶ）死である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
死亡が、非心血管（非ＣＶ）死である、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
高心血管リスク患者において、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中のリスクを低減する方法であって、
（ａ）それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
（ｂ）該患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）抗体またはその抗原結合断片を投与し、それによって、該患者のＣＨＤ死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中のリスクを低減することと
を含む前記方法。
【請求項８】
患者のＣＨＤ死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中のリスクが、約１５％低減される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
患者が、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず、１００ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有する、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
患者のＣＨＤ死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中のリスクが、約２４％低減される、請求項９に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１８年３月６日に出願された米国仮特許出願第６２／６３９，４０７号、２０１８年３月８日に出願された第６２／６４０，３６１号、２０１８年３月９日に出願された第６２／６４１，０８２号、２０１８年３月１２日に出願された第６２／６４１，９１８号、２０１８年４月１３日に出願された第６２／６５７，４９５号、２０１８年６月１２日に出願された第６２／６８３，６９５号、２０１８年６月２２日に出願された第６２／６８８，６２２号、２０１８年８月１０日に出願された第６２／７１７，５３０号、２０１８年９月２５日に出願された第６２／７３６，２８４号、２０１８年１０月１０日に出願された第６２／７４４，００８号、２０１８年１０月１６日に出願された第６２／７４６，３１９号、２０１８年１１月２１日に出願された第６２／７７０，５３０号、２０１８年１２月４日に出願された第６２／７７５，２１９号、２０１９年１月２８日に出願された第６２／７９７，６８０号、２０１９年２月７日に出願された第６２／８０２，５４５号、２０１９年２月１５日に出願された第６２／８０６，３１３号および２０１９年３月４日に出願された欧州特許出願第１９３０５２４７．９号の優先権を主張し、それらの全開示内容を、その全文で参照によって本明細書に組み入れる。
続きを表示（約 2,900 文字）【０００２】
本発明は、脂質およびリポタンパク質のレベルの上昇と関連する疾患および障害の治療的処置の分野に関する。より詳しくは、本発明は、死亡を含む心血管リスクを低減するための、および最大許容スタチン療法にもかかわらず急性冠動脈症候群後の高心血管リスク患者においてアテローム生成性リポタンパク質を低下させるためのＰＣＳＫ９阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
迅速な冠血行再建、併用抗血小板療法および強化スタチン処置を含む最新の療法にもかかわらず、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）後に、心血管事象は高頻度で生じる。レジストリデータは、５年で１３％ほどの高い心血管死亡率を示し、圧倒的な多数は、病院からの最初の退院後に生じる。最近の急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）を有する患者は、近いうちに再発性冠動脈事象を患う極めて高いリスクにある。ＡＣＳを有する患者のうちおよそ１０％において、１年以内に心血管死、再発性心筋梗塞または卒中が生じる。大きな臨床治験の結果に基づいて、早期強化スタチン療法は、ＡＣＳを有する患者の推奨処置として正式に推奨されるものになった。疫学的および薬理学的介入治験の両方とも、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）のレベルと心血管（ＣＶ）事象の間の強力な、直線の関係を実証した。しかし、多数の高ＣＶリスク患者は、現在利用可能な脂質低下薬を用いてこのようなレベルを達成できない。さらに、著しい数の高リスク患者でさえ、その推奨されるＬＤＬ－Ｃ標的レベルを達成できず、ほとんどのＣＶ事象は、実際に防止されず、患者の実質的な「残存するリスク」が残る。したがって、死亡率を低減することを含む、高心血管リスクを有する患者を処置するためのさらなる薬理学的療法。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、ＰＣＳＫ９阻害剤を使用して高心血管リスク患者において心血管リスクを低減し、アテローム生成性リポタンパク質を低下させる方法を提供する。本発明の方法は、心血管リスクおよび／または事象を低減するのに特に有用である。このような方法は、幾分かは、ＰＣＳＫ９阻害剤による処置が、最大許容スタチン療法を受けている高心血管リスク患者における死亡のリスクの低減と関連していたことを初めて実証する、本明細書において開示される臨床治験結果に基づいている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
したがって、一態様では、本発明は、高心血管リスク患者の死亡のリスクを低減する方法であって、
（ａ）それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
（ｂ）患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤を投与し、それによって、患者の死亡のリスクを低減することと
を含む方法を提供する。
【０００６】
一実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片である。特定の実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず７０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有する。特定の実施形態では、患者の死亡のリスクが、約１５％低減される。その他の実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず、１００ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有する。特定のその他の実施形態では、患者の死亡のリスクは、約２９％低減される。特定の実施形態では、方法は、患者の生存時間を延長する。特定の実施形態では、死亡は、心血管疾患死（「ＣＶ死」）である。その他の実施形態では、死亡は、非心血管死（「非ＣＶ死」）である。特定の実施形態では、非ＣＶ死は、肺の感染、肺の悪性腫瘍、胃腸の／肝胆道の／膵臓の感染、胃腸の／肝胆道の／膵臓の悪性腫瘍、出血、卒中／出血ではない神経学的プロセス、自殺、非心血管手順もしくは手術、事故もしくは外傷、腎臓の感染、腎臓の悪性腫瘍、その他の非心血管感染またはその他の非心血管悪性腫瘍による。
【０００７】
別の態様では、本発明は、高心血管リスク患者において冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中のリスクを低減する方法であって、
（ａ）それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
（ｂ）患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤を投与し、それによって、患者のＣＨＤ死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中のリスクを低減することと
を含む方法を提供する。
【０００８】
一実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片である。特定の実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず７０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有する。特定の実施形態では、患者のＣＨＤ死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中のリスクが、約１５％低減される。その他の実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず１００ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有する。特定のその他の実施形態では、患者のＣＨＤ死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中のリスクが、約２４％低減される。特定の実施形態では、方法は、患者におけるＣＨＤ死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中の最初の出現までの時間を延長する。特定の実施形態では、高心血管リスク患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず自動化ラテックス強化比濁分析アッセイによって測定される、２０ｍｇ／ｄＬ以上のＬｐ（ａ）レベルを有する。いくつかの実施形態では、高心血管リスク患者は、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）を有する。いくつかの実施形態では、高心血管リスク患者は、脳血管疾患（ＣｅＶＤ）を有する。いくつかの実施形態では、患者は、多血管（ｐｏｌｙｖａｓｃｕｌａｒ）疾患を有する。いくつかの実施形態では、高心血管リスク患者は、以前に冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）を受けていた。
【０００９】
特定の実施形態では、高心血管リスク患者は、糖尿病を有する。特定の実施形態では、方法は、糖尿病患者の冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする
不安定狭心症または虚血性脳卒中のリスクを約１６％低減する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、高心血管リスク患者において冠動脈心疾患（ＣＨＤ）事象のリスクを低減する方法であって、
（ａ）それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
（ｂ）患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤を投与し、それによって、患者のＣＨＤ事象のリスクを低減することと
を含む方法を提供する。
（【００１１】以降は省略されています）

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