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公開番号2025176030
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-12-03
出願番号2025135680,2023536568
出願日2025-08-18,2021-12-21
発明の名称ウイルス起源の各感染症の治療のためのペプチド
出願人セントロデインジエニエリアジエネテイカイバイオテクノロジア
代理人弁理士法人浅村特許事務所
主分類C07K 7/08 20060101AFI20251126BHJP(有機化学)
要約【課題】ウイルス起源の各感染症の治療のためのペプチドの提供。
【解決手段】特定のアミノ酸配列を有するペプチド、並びに当該ペプチドを含む医薬組成物。特定のアミノ酸配列を有するペプチドを含む、哺乳動物呼吸器系の上皮細胞に感染するウイルスによって引き起こされる感染症の治療又は予防のための医薬組成物。哺乳動物呼吸器系の上皮細胞に感染するウイルスによって引き起こされる感染症の治療又は予防のための医薬品を製造するための、特定のアミノ酸配列を有するペプチドの使用を含む。特定のアミノ酸配列の少なくとも1つのペプチドと、抗ウイルス医薬との組合せも開示される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
配列番号２～配列番号２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有することを特徴とする、ペプチド。
続きを表示（約 890 文字）【請求項２】
配列番号２～配列番号２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも１つのペプチドと、薬学的に許容され得る賦形剤とを含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項３】
配列番号１として特定されるアミノ酸配列を有するペプチドをさらに含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
非経口経路又は粘膜経路による投与のために製剤化される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
配列番号１として特定されるアミノ酸配列を有するペプチドと、薬学的に許容され得る賦形剤とを含む、哺乳動物呼吸器系の上皮細胞に感染するウイルスによって引き起こされる感染症を治療又は予防するための、医薬組成物。
【請求項６】
非経口経路又は粘膜経路による投与のために製剤化される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記感染症が、コロナウイルス科、オルトミクソウイルス科及びパラミクソウイルス科、ピコルナウイルス科、並びにアデノウイルス科のウイルスによって引き起こされる、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記感染症が、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザ、呼吸器多核体ウイルス、アデノウイルス、デングウイルス、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、及び豚熱ウイルスからなる群からのウイルスによって引き起こされる、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
哺乳動物呼吸器系の上皮細胞に感染するウイルスによって引き起こされる感染症を治療又は予防するための医薬品を製造するための、配列番号１～配列番号２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するペプチドの使用。
【請求項１０】
前記感染症が、コロナウイルス科、オルトミクソウイルス科及びパラミクソウイルス科、ピコルナウイルス科、並びにアデノウイルス科のウイルスによって引き起こされる、請求項９に記載の使用。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウイルス学及び製薬産業の分野に関する。特に、本発明は、呼吸器系の上皮細胞に感染する広範囲のウイルスの感染に対して抗ウイルス活性を有する相互に関連する配列を有する合成ペプチドの群、並びに当該ペプチドと他の抗ウイルス剤との相乗的組合せを開示する。
続きを表示（約 4,700 文字）【背景技術】
【０００２】
急性呼吸器疾患は、全ての年齢層において最も頻度の高い疾患である。これらの疾患の重要な部分は、ヒト及び動物の両方において、呼吸器系への初期又はその後のゲートウェイのいずれかとして、呼吸器系の上皮細胞に特異的に感染するウイルスによって引き起こされる。気道上皮は、それを上皮の残りの部分と区別する形態学的及び生理学的な特徴を有する。そもそも、ほとんどの気道の上皮は、単層の細胞で構成されているにもかかわらず、核が整列していないため、擬似層状化されていることによって区別される。一方、その他の上皮細胞とは異なり、大部分は線毛細胞からなる。粘液分泌杯細胞は、この上皮に存在し、他の上皮には存在しない別の細胞型である。気道の管腔に向かう繊毛の存在、並びに杯細胞の作用は、管の湿度を維持し、粒子が肺に入るのを防ぐ。呼吸器上皮細胞の別の特徴的な性質は、いわゆるＰＡＭＰ（病原体関連分子パターン：ＰａｔｈｏｇｅｎＡｓｓｏｃｉａｔｅｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＰａｔｔｅｒｎｓ）を認識することができる多数のパターン認識受容体（ＰＲＲ：ｐａｔｔｅｒｎｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）の存在であり、その機能は病原体の存在下で自然免疫応答を直ちに活性化することである。気道上皮には１０種類のＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ１～ＴＬＲ１０）が発現されている。特に、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８及びＴＬＲ９は、気道に感染するウイルスの検出に特化したＴＬＲファミリーを構成する。防御機能に関連するこれらの細胞の別の特性は、とりわけ、インターフェロン、デフェンシン及び一酸化窒素（ＮＯ）等の抗ウイルス活性を有する分子を産生する能力である。さらに、それらは、サイトカイン及びケモカインを活性化する適応免疫応答を分泌することができる（ＶａｒｅｉｌｌｅＭｅｔａｌ．２０１１，ＣｌｉｎＭｉｃｒｏｂｉｏｌＲｅｖ，Ｖｏｌｕｍｅ２４．Ｎｏ．１，ｐ．２１０-２２９）。
【０００３】
気道を通って侵入するウイルスの中には、インフルエンザウイルスを含むオルトミクソウイルス科のウイルス；パラインフルエンザ、呼吸器多核体ウイルス、及びヒトメタニューモウイルスを含むパラミクソウイルス科；ライノウイルス及びコクサッキーウイルスを含むピコルナウイルス科；アデノウイルスを含むアデノウイルス科；コロナウイルス（ＮｉｃｈｏｌｓＧＷｅｔａｌ．２００８ＣｌｉｎＭｉｃｒｏｂｉｏｌＲｅｖ，Ｖｏｌｕｍｅ２１，Ｎｏ．２．ｐ．２７４－２９０；ＤｅＣｌｅｒｋａｎｄＬｉ．２０１６，ＣｌｉｎＭｉｃｒｏｂｉｏｌＲｅｖ，Ｖｏｌｕｍｅ２９，ｐ．６９５-７４７）によって代表される、コロナウイルス科のウイルスがある。
【０００４】
言及された全てのウイルスは、ヒト及び動物において疾患を引き起こす。それらのいくつか、例えば季節性インフルエンザは、それらの高い罹患率のために毎年大きな経済的損失を引き起こすが、死亡率は低い。しかしながら、動物に感染するウイルスからの変化によって生成されたいくつかのインフルエンザ変異体は、１９１８年のスペインインフルエンザＨ１Ｎ１（死亡数４０００万～１億人）、１９５７年のアジアインフルエンザＨ２Ｎ２（死亡数１１０万人）、又は１９５８年の香港Ｈ３Ｎ２インフルエンザ（死亡数５００，０００人）等、非常に致死的なアウトブレイクの原因となっている。近年では、１９９６年に中国で初めて検出されたＨ５Ｎ１鳥インフルエンザが、５０％の死亡率でアジア及び北アフリカでのアウトブレイクを引き起こしている。呼吸器多核体ウイルスは、５歳未満の小児の間では毎年３２０万人が入院し、５９，６００人が死亡し、また１１８，２００人が死亡すると推定されている（ＳｈｉＴｅｔａｌ．２０１７．Ｌａｎｃｅｔ，Ｖｏｌｕｍｅ３９０，ｐ．９４６-５８）。
【０００５】
一方、他の経路を介して宿主に感染し、他の組織で最初に複製するウイルスがあるが、感染の過程で気道に感染して深刻な損傷を引き起こす可能性もある。この第２の群の中にはデングウイルスがあり、これは蚊の刺咬傷を介して血流に入るが、上皮肺細胞に感染することができ、疾患の悪化を引き起こす（ＣｈｅｎｇＮＭｅｔａｌ．２０１７．ＰＬＯＳＮｅｇｌｅｃｔｅｄＴｒｏｐｉｃａｌＤｉｓｅａｓｅｓ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｎｔｄ．０００５５２０；ＬｅｅＹＲｅｔａｌ．２００７，ＶｉｒｕｓＲｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ１２６，Ｎｏ．１，ｐ．２１６－２５）。
【０００６】
デングウイルスは、世界中で毎年約３億９０００万人に感染している。これらのうち、５００，０００人が重症疾患又は出血性デング熱を発症し、毎年２５，０００人が死亡している。実際、デングの重症の症例の多くは、これらの呼吸障害に関連している。これらの肺合併症のいくつかには、肺浸潤、胸水、非心原性肺水腫、及び呼吸不全が含まれる（ＣｈｅｅｐｓａｔｔａｙａｋｏｒｎＡａｎｄＣｈｅｅｐｓａｔｔａｙａｋｏｒｎＲ．２０１４，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｄｏｉ：１０．５１７１／２０１４．１６２２４５；ＭａｒｃｈｉｏｒｉＥｅｔａｌ．２００９，ＯｒｐｈａｎｅｔＪｏｕｒｎａｌｏｆＲａｒｅＤｉｓｅａｓｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ４，Ｎｏ．８）。これらの特徴を示す他のウイルスは、ヘルペスウイルス科のウイルスである単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）及びサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）である。ＨＳＶは院内ウイルス性肺炎、気管支肺炎、及び急性呼吸器症候群を引き起こす（ＬｕｙｔＣＥｅｔａｌ．２０１１，ＰｒｅｓｓｅＭｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅ４０，ｐ．Ｅ５６１-ｅ５６８）。
【０００７】
相対的な治療有効性を示すこれらのウイルスのいくつかについて抗ウイルス薬が開発されている。例えば、ヒトにおける使用が承認されている抗ウイルス薬の中には、ヘルペスウイルスに対するドクスウリジン、トリフルリジン及びブリブジン、インフルエンザに対するオセルタミビル、ザナミビル及びバロキサビルマルボキシル、並びに呼吸器多核体ウイルスに対するパリビズマブ及びトコザノールがある。それにもかかわらず、新たな作用機序、低コスト及び既存のものより少ない有害作用を有する新しくより効果的な抗ウイルス薬の継続的な開発が必要とされており、したがって、既存のものとは異なる機構を介して作用する新たな抗ウイルス剤の開発は、世界では健康上の優先事項である。
【０００８】
デングウイルス及びコロナウイルス等の他のウイルスの場合、適切な有効な治療法はない（ＤｅＣｌｅｒｋａｎｄＬｉ，２０１６，ＣｌｉｎＭｉｃｒｏｂｉｏｌＲｅｖ，Ｖｏｌｕｍｅ２９，ｐ．６９５-７４７）。特に、コロナウイルス科のメンバーは、動物及びヒトにおける広範囲の疾患の原因である。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、流行及び重篤な呼吸器感染症を引き起こす。２００３年における人畜共通感染症ウイルスＳＡＲＳ－ＣｏＶ（重症急性呼吸器症候群コロナウイルス）（ＤｒｏｓｔｅｎＣｅｔａｌ．２００３，ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌｕｍｅ３４８，ｐｐ．１９６７-１９７６）のアウトブレイク、及び１０年後のＭＥＲＳ－ＣｏＶ（中東呼吸器症候群コロナウイルス）（ＣｕｉＪｅｔａｌ．２０１９，ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓ，Ｖｏｌｕｍｅ１７．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５７９－０１８－０１１８－９）の出現は、ヒトにおいてこのタイプのウイルスによって引き起こされる大きな損傷の最初の証拠となった。どちらのコロナウイルスも重度の呼吸器疾患を引き起こし、制御される前に１０，０００人近くに感染している。
【０００９】
今年、新たなコロナウイルスが報告され、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２がコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）のアウトブレイクを引き起こし（ＺｈｏｕＰｅｔａｌ．２０２０，Ｎａｔｕｒｅ，５７９，２７０-２７３，ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５８６－０２０－２０１２－７）、これは、後に世界保健機関によってＣＯＶＩＤ－１９のパンデミックと宣言された。ＣＯＶＩＤ－１９として知られるこのウイルスによって引き起こされる疾患は、患者の約３％において致死的であり得る急性呼吸器症候群を特徴とする。このパンデミックは世界中に急速に拡散しており、２０２０年１１月現在、７０００万人を超える症例が確認され、１５０万人を超える人が死亡している。
【００１０】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含む、ヒトにおける任意のコロナウイルスに対する任意の薬物の安全性及び有効性を実証する臨床的証拠はほとんどない（ＫａｌｉｌＡＣｅｔａｌ．２０２０，ＪＡＭＡ，Ｖｏｌｕｍｅ３２３，Ｎｏ．１９，ｐ．１８９７-１８９８）。１４日間を超えて持続する持続性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する患者において抗ウイルス効果を示す薬物の臨床的実証もない。臨床試験においてある程度の治療効果を示している抗ウイルス化合物はレムデシビル（ＷａｎｇＹｅｔａｌ．２０２０，Ｌａｎｃｅｔ，Ｖｏｌｕｍｅ３９５，Ｎｏ．１０２３６，ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｓ０１４０－６７３６（２０）３１０２２－９）であるが、その範囲は狭いスペクトルの患者に限定され、その治療効果は必要とされるほど強力ではない。十分な科学的証拠によって支持される治療の欠如は、異なる治療レジメンの使用及びプロトコルの迅速な変更をもたらした。証明された治療法の欠如及び証拠に基づく治療ガイドラインを確立するための臨床試験の必要性が強調されている（ＤiａｚＥｅｔａｌ．２０２０，ＭｅｄＩｎｔｅｎｓｉｖａ，ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｍｅｄｉｎ．２０２０．０６．０１７）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の治療には依然として満たされていない医学的必要性がある。コロナウイルス感染症、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のための新たな抗ウイルス治療選択肢の探索は、世界中でヒトの健康に対する緊急の必要性を構成している。コロナウイルス、インフルエンザ又は他の呼吸器ウイルスによって引き起こされる新たなパンデミックの脅威は、ウイルス感染症を制御することができる新規な抗ウイルス薬の必要性を強いる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
（【００１１】以降は省略されています）

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