特許ウォッチ

公開番号2025172876
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-11-26
出願番号2025142246,2022552209
出願日2025-08-28,2021-02-28
発明の名称複素環アミド及びスプライシングを調節するためのその使用
出願人リミックスセラピューティクスインコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07D 231/56 20060101AFI20251118BHJP(有機化学)
要約【課題】複素環アミド及びスプライシングを調節するためのその使用を提供すること。
【解決手段】本開示は、とりわけ、核酸スプライシング、例えばプレmRNAのスプライシングを調節する、式(I-a)
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>JPEG</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2025172876000551.jpg</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">33</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">170</com:WidthMeasure> </com:Image> の化合物及び関連する組成物並びにそれらの使用方法を特徴とする。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書中に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、２０２０年２月２８日に出願された米国特許出願第６２／９８３，５４１号明細書；２０２０年４月８日に出願された米国特許出願第６３／００７，３３３号明細書；２０２０年６月１７日に出願された米国特許出願第６３／０４０，４８４号明細書；２０２０年８月３１日に出願された米国特許出願第６３／０７２，７９０号明細書；及び２０２０年１２月１６日に出願された米国特許出願第６３／１２６，４９２号明細書に対する優先権を主張する。前述の出願のそれぞれの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 6,300 文字）【背景技術】
【０００２】
選択的スプライシングは、高等真核生物におけるタンパク質多様性の主要な原因であり、組織固有又は発生段階固有の方法で頻繁に制御されている。プレｍＲＮＡにおける疾患関連の選択的スプライシングパターンは、多くの場合、スプライス部位シグナル又は配列モチーフ及び制御スプライシング因子の変化に対してマッピングされる（ＦａｕｓｔｉｎｏａｎｄＣｏｏｐｅｒ（２００３），ＧｅｎｅｓＤｅｖ１７（４）：４１９－３７）。ＲＮＡ発現を調節する現在の治療法には、オリゴヌクレオチド標的化及び遺伝子治療が含まれるが、これらのモダリティは、それぞれ現在提示されているように独自の課題を示している。そのため、スプライシングを標的とする低分子化合物の開発を含む、ＲＮＡ発現を調節する新しい技術が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
ＦａｕｓｔｉｎｏａｎｄＣｏｏｐｅｒ（２００３），ＧｅｎｅｓＤｅｖ１７（４）：４１９－３７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示は、とりわけ、核酸スプライシング、例えばプレｍＲＮＡのスプライシングを調節する化合物及び関連する組成物並びにそれらの使用方法を特徴とする。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）又は（Ｉ－ｇ））の化合物及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体又は立体異性体である。本開示は、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）又は（Ｉ－ｈ）の化合物及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体）及びその組成物を例えば標的に対して使用する方法をさらに提供し、実施形態では、核酸（例えば、プレｍＲＮＡ又は小型核リボ核タンパク質（ｓｎＲＮＰ）若しくはスプライソソームの核酸成分）、タンパク質（例えば、ｓｎＲＮＰ又はスプライソソームのタンパク質成分、例えばスプライシング機構のメンバー、例えばＵ１、Ｕ２、Ｕ４、Ｕ５、Ｕ６、Ｕ１１、Ｕ１２、Ｕ４ａｔａｃ、Ｕ６ａｔａｃｓｎＲＮＰの１つ以上）又はそれらの組み合わせと結合又は複合体を形成する。別の態様では、本明細書に記載の化合物を使用して、例えばスプライス部位でスプライシングを増加又は減少させることにより、核酸（例えば、プレｍＲＮＡ又はｍＲＮＡ（例えば、プレｍＲＮＡ及びプレｍＲＮＡから生じるｍＲＮＡ）の組成又は構造を改変し得る。いくつかの実施形態では、スプライシングを増加又は減少させると、産生される遺伝子産物（例えば、ＲＮＡ又はタンパク質）のレベルが調節される。
別の態様では、本明細書に記載の化合物は、疾患、障害又は状態、例えばスプライシン
グ、例えば選択的スプライシングに関連する疾患、障害又は状態の予防及び／又は処置に使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）又は（Ｉ－ｈ）の化合物及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体）及びその組成物は、対象における増殖性疾患、障害又は状態（例えば、望ましくない細胞増殖を特徴とする疾患、障害又は状態、例えば癌又は良性新生物）の予防及び／又は処置に使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）又は（Ｉ－ｈ）の化合物及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体）及びその組成物は、非増殖性疾患、障害又は状態の予防及び／又は処置に使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）又は（Ｉ－ｈ）の化合物及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体）及びその組成物は、対象における神経学的疾患若しくは障害、自己免疫疾患若しくは障害、免疫不全疾患若しくは障害、リソソーム蓄積疾患若しくは障害、心血管疾患若しくは障害、代謝性疾患若しくは障害、呼吸器疾患若しくは障害、腎疾患若しくは障害又は感染症の予防及び／又は処置に使用される。
【０００５】
別の態様では、本開示は、式（Ｉ－ａ）：
JPEG
2025172876000001.jpg
33
170
（式中、Ａ及びＢは、それぞれ独立して、それぞれ１つ以上のＲ
１
で任意選択により置換されているシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ（Ｒ
３ａ
）、Ｃ（Ｒ
３ａ
）（Ｒ
３ｂ
）、Ｎ、Ｎ（Ｒ
３ｃ
）又はＯであり、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つは、Ｎ、Ｎ（Ｒ
３ｃ
）又はＯであり、且つＸ、Ｙ及びＺを含む環内の結合は、原子価が許すとき、単結合又は二重結合であり得；Ｌ
１
及びＬ
２
のそれぞれは、独立して、不存在、Ｃ
１
～Ｃ
６
アルキレン、Ｃ
１
～Ｃ
６
ヘテロアルキレン、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ
４
）－、－Ｎ（Ｒ
４
）Ｃ（Ｏ）－又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
４
）－であり、各アルキレン及びヘテロアルキレンは、１つ以上のＲ
５
で任意選択により置換されており；各Ｒ
１
は、独立して、水素、Ｃ
１
～Ｃ
６
アルキル、Ｃ
２
～Ｃ
６
アルケニル、Ｃ
２
～Ｃ
６
アルキニル、Ｃ
１
～Ｃ
６
ヘテロアルキル、Ｃ
１
～Ｃ
６
ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｃ
１
～Ｃ
６
アルキレン－アリール、Ｃ
１
～Ｃ
６
アルケニレン－アリール、Ｃ
１
～Ｃ
６
アルキレン－ヘテロアリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲ
Ａ
、－ＮＲ
Ｂ
Ｒ
Ｃ
、－ＮＲ
Ｂ
Ｃ（Ｏ）Ｒ
Ｄ
、－ＮＯ
２
、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
Ｂ
Ｒ
Ｃ
、－Ｃ（Ｏ）Ｒ
Ｄ
、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ
Ｄ
、－ＳＲ
Ｅ
又は－Ｓ（Ｏ）
ｘ
Ｒ
Ｄ
であり、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ
６
で任意選択により置換されているか；又は２つのＲ
１
基は、それらが結合されている原子と共に、３～７員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールを形成し、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ
【０００６】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）、（Ｉ－ｈ）又は（Ｉ－ｉ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体及び任意選択により薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、有効量（例えば、治療有効量）の式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）又は（Ｉ－ｈ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体を含む。
【０００７】
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）又は（Ｉ－ｈ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体により、スプライシング、例えば核酸（例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）のスプライシングを調節する方法を提供する。別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）又は（Ｉ－ｈ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体による、スプライシング、例えば核酸（例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）のスプライシングの調節におけ
る使用のための組成物を提供する。スプライシングの調節は、スプライシングに関与する任意のステップに影響を与えることを含み得、スプライシング現象の上流又は下流の事象を含み得る。例えば、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、標的、例えば標的核酸（例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡ、例えば前駆体ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）、標的タンパク質又はそれらの組み合わせ（例えば、ｓｎＲＮＰ及びプレｍＲＮＡ）に結合する。標的は、プレｍＲＮＡ中のスプライス部位又はＵ１ｓｎＲＮＰなどのスプライシング機構の構成要素を含み得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、標的核酸（例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡ、例えば前駆体ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）、標的タンパク質又はそれらの組み合わせを改変する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、標的核酸（例えば、ＲＮＡ、例えば前駆体ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）上のスプライス部位でのスプライシングを、例えば参照（例えば、式（Ｉ）の化合物の不存在、例えば健康な又は疾患の細胞又は組織）に対して約０．５％以上（例えば、約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、７５％、９０％、９５％又はそれを超えて）増加又は減少させる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の存在は、標的核酸（例えば、ＲＮＡ）の転写の参照（例えば、式（Ｉ）の化合物の不存在、例えば健康な又は疾患の細胞又は組織）に対する約０．５％以上（例えば、約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、７５％、９０％、９５％又はそれを超える）の増加又は減少を生じる。
【０００８】
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）又は（Ｉ－ｈ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体或いは関連する組成物を投与することにより、対象の疾患、障害又は状態を予防及び／又は処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、望ましくない又は異常なスプライシングを伴う。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、増殖性の疾患、障害又は状態である。例示的な増殖性疾患には、癌、良性新生物又は血管新生が含まれる。他の実施形態では、本開示は、非増殖性疾患、障害又は状態を処置及び／又は予防する方法を提供する。さらに他の実施形態では、本開示は、神経学的疾患若しくは障害、自己免疫疾患若しくは障害、免疫不全疾患若しくは障害、リソソーム蓄積疾患若しくは障害、心血管疾患若しくは障害、代謝性疾患若しくは障害、呼吸器疾患若しくは障害、腎疾患若しくは障害又は感染症を処置及び／又は予防する方法を提供する。
【０００９】
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）又は（Ｉ－ｈ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体により、生体試料又は対象における標的タンパク質の発現（例えば、産生のレベル又は速度）を下方制御する方法を提供する。別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）又は（Ｉ－ｈ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体により、生体試料又は対象における標的タンパク質の発現（例えば、産生のレベル又は速度）を上方制御する方法を提供する。別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）又は（Ｉ－ｈ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体により、生体試料又は対象における標的タンパク質のアイソフォームを改変する方法を提供する。本開示の別の態様は、生体試料又は対象における標的タンパク質の活性を阻害する方法に関する。いくつかの実施形態では、生体試料、細胞又は対象への式（Ｉ）の化合物の投与は、細胞成長の阻害又は細胞死の誘導を含む。
【００１０】
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－
ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）又は（Ｉ－ｈ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体或いは関連する組成物を投与することによる、対象の疾患、障害又は状態の予防及び／又は処置における使用のための組成物を提供する。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、望ましくない又は異常なスプライシングを伴う。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、増殖性の疾患、障害又は状態である。例示的な増殖性疾患には、癌、良性新生物又は血管新生が含まれる。他の実施形態では、本開示は、非増殖性疾患、障害又は状態を処置及び／又は予防する方法を提供する。さらに他の実施形態では、本開示は、神経学的疾患若しくは障害、自己免疫疾患若しくは障害、免疫不全疾患若しくは障害、リソソーム蓄積疾患若しくは障害、心血管疾患若しくは障害、代謝性疾患若しくは障害、呼吸器疾患若しくは障害、腎疾患若しくは障害又は感染症を処置及び／又は予防する方法を提供する。
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許