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公開番号2025172139
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-11-20
出願番号2025145426,2023112162
出願日2025-09-02,2019-02-11
発明の名称非HLA制限T細胞受容体およびその使用
出願人メモリアルスローンケタリングキャンサーセンター
代理人個人,個人
主分類C07K 14/725 20060101AFI20251113BHJP(有機化学)
要約【課題】非HLA制限T細胞受容体およびその使用の提供。
【解決手段】本開示の主題は、がんおよび病原体に対する免疫応答を増強するための方法および組成物を提供する。本開示の主題は、T細胞受容体(TCR)の新規設計、およびそれを含む操作された免疫応答性細胞に関する。新規TCRは、HLA非依存的に抗原に結合する。ある特定の実施形態では、新規TCRは、低い発現レベルを有する標的遺伝子に対する増強された感受性をもたらす。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
図面に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年２月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／６２９，０７２号の優先権を主張し、その内容はその全体が参照により組み込まれ、それに対して優先権を主張する。
続きを表示（約 3,100 文字）【０００２】
序論
本開示の主題は、がんおよび病原体に対する免疫応答を増強するための方法および組成物を提供する。それは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）およびそれを含む操作された免疫応答性細胞の新規設計に関する。新規ＴＣＲを含む操作された免疫応答性細胞は、抗原指向性である。
【背景技術】
【０００３】
抗原認識受容体（例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ））を使用した養子免疫療法は、白血病の処置において注目すべき臨床結果を示しており、がんを処置するための最も有望な新たな戦略の１つである。ＣＡＲ療法を生成するために、現在の臨床プロトコールは、自己Ｔ細胞、ならびにガンマ－レトロウイルス、レンチウイルスおよびトランスポゾンを含むランダム組込みベクターを用い、これらは全て、導入遺伝子多様化（variegation）
のため、ＣＡＲの半ランダム組込みおよび可変的発現をもたらす。要するに、自己細胞調達およびランダムベクター組込みの協同は、可変的な効力を有する細胞産物を生成する傾向がある。したがって、低レベルの標的抗原を検出するための一貫した効力および増加した能力を有する抗原認識受容体の新規設計の必要がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示の主題は、一般に、ＨＬＡ非依存的に目的の抗原に結合する、ＨＬＡ非依存的（または非ＨＬＡ制限）Ｔ細胞受容体（「ＨＩ－ＴＣＲ」と称される）、およびそれを含む免疫応答性細胞を提供する。本開示の主題は、また、標的抗原に対する免疫応答を誘導および／もしくは増強する、ならびに／または新生物もしくは他の疾患／障害を処置および／もしくは防止するために、そのような細胞を使用する方法であって、抗原特異的免疫応答の増加が望ましい、方法を提供する。
【０００５】
本開示の主題は、細胞外抗原結合ドメインおよび定常ドメインを含む抗原結合鎖を含む、組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）であって、ＨＬＡ非依存的に抗原に結合する、組換えＴＣＲを提供する。
【０００６】
ある特定の実施形態では、定常ドメインは、天然もしくは改変ＴＲＡＣペプチドおよび／または天然もしくは改変ＴＲＢＣペプチドを含む。ある特定の実施形態では、定常ドメインは、別の定常ドメインとホモ二量体またはヘテロ二量体を形成することができる。
【０００７】
ある特定の実施形態では、組換えＴＣＲは、免疫応答性細胞の内因性ＴＲＡＣ遺伝子座および／またはＴＲＢＣ遺伝子座に配置された発現カセットから発現される。ある特定の実施形態では、組換えＴＣＲ発現カセットの配置は、免疫応答性細胞における天然ＴＣＲα鎖および／または天然ＴＣＲβ鎖を含むＴＣＲの内因性発現を破壊または無効化する。ある特定の実施形態では、組換えＴＣＲ発現カセットの配置は、免疫応答性細胞における組換えＴＣＲと、天然ＴＣＲα鎖および／または天然ＴＣＲβ鎖との間の誤対合を防止または排除する。ある特定の実施形態では、抗原結合鎖は、ＣＤ３ζポリペプチドと会合することができる。抗原結合鎖は、抗原に結合すると、抗原結合鎖に会合したＣＤ３ζポリペプチドを活性化することができる。ＣＤ３ζポリペプチドの活性化は、免疫応答性細胞を活性化することができる。ＣＤ３ζポリペプチドは、内因性または外因性であってもよい。ある特定の実施形態では、ＣＤ３ζポリペプチドは、内因性であり、天然ＣＤ３複合体に一体化（integrate）される。ある特定の実施形態では、ＣＤ３ζポリペプチドは、
外因性であり、ＣＤ２８ポリペプチド、４－１ＢＢポリペプチド、ＯＸ４０ポリペプチド、ＩＣＯＳポリペプチド、ＤＡＰ－１０ポリペプチド、およびその任意の組合せからなる群より選択される共刺激分子と必要に応じて一体化されている。ある特定の実施形態では、抗原結合鎖は、共刺激領域をさらに含み、組換えＴＣＲは、抗原に結合すると、免疫応答性細胞を刺激することができる。共刺激領域は、ＣＤ２８ポリペプチド、４－１ＢＢポリペプチド、ＯＸ４０ポリペプチド、ＩＣＯＳポリペプチド、ＤＡＰ－１０ポリペプチド、およびその任意の組合せからなる群より選択される共刺激分子を含むことができる。ある特定の実施形態では、共刺激領域は、ＣＤ２８ポリペプチドを含む。
【０００８】
ある特定の実施形態では、組換えＴＣＲは、ＣＤ３複合体と会合することができる。ある特定の実施形態では、組換えＴＣＲは、ＣＤ３複合体と一体化し、ＨＬＡ非依存的抗原認識をもたらすことができる。ある特定の実施形態では、ＣＤ３複合体は、内因性である。ある特定の実施形態では、組換えＴＣＲは、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体における内因性ＴＣＲに置き換わる。
【０００９】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、別の細胞外抗原結合ドメインと二量体化することができる。細胞外抗原結合ドメインは、細胞表面受容体のリガンド、細胞表面リガンドの受容体、抗体の抗原結合部分もしくはその断片、またはＴＣＲの抗原結合部分を含むことができる。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、抗体の重鎖可変領域（Ｖ
Ｈ
）、またはラクダ科Ｖ
Ｈ
のみ抗体由来のＶＨＨおよび／もしくは抗体の軽鎖可変領域（Ｖ
Ｌ
）を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、別の細胞外抗原結合ドメインと二量体化することができる。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、抗体のＶ
Ｈ
を含み、ヒト、マウスまたはラクダ科Ｖ
Ｈ
は、抗体のＶ
Ｌ
を含む別の細胞外抗原結合ドメインと二量体化し、可変断片（fragmentvariable）（Ｆｖ）を形成することができる。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイ
ンは、抗体のＶ
Ｌ
を含み、Ｖ
Ｌ
は、抗体のＶ
Ｈ
を含む別の細胞外抗原結合ドメインと二量体化し、可変断片（Ｆｖ）を形成することができる。
【００１０】
ある特定の実施形態では、組換えＴＣＲは、腫瘍抗原に結合する。腫瘍抗原は、ＣＤ１９、ＭＵＣ１６、ＭＵＣ１、ＣＡｌＸ、ＣＥＡ、ＣＤ８、ＣＤ７、ＣＤ１０、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＬＬ１、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３８、ＣＤ４１、ＣＤ４４、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５６、ＣＤ７４、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＥＧＰ－２、ＥＧＰ－４０、ＥｐＣＡＭ、ｅｒｂ－Ｂ２、３、４、ＦＢＰ、胎児アセチルコリン受容体、葉酸受容体－ａ、ＧＤ２、ＧＤ３、ＨＥＲ－２、ｈＴＥＲＴ、ＩＬ－１３Ｒ－ａ２、Ｋ－軽鎖、ＫＤＲ、ＬｅＹ、Ｌ１細胞接着分子、ＭＡＧＥ－Ａ１、メソテリン、ＥＲＢＢ２、ＭＡＧＥＡ３、ｐ５３、ＭＡＲＴ１、ＧＰ１００、プロテイナーゼ３（ＰＲ１）、チロシナーゼ、サバイビン、ｈＴＥＲＴ、ＥｐｈＡ２、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＹ－ＥＳ０－１、癌胎児性抗原（ｈ５Ｔ４）、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＯＲ１、ＴＡＧ－７２、ＶＥＧＦ－Ｒ２、ＷＴ－１、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＣＤ４４Ｖ６、ＮＫＣＳ１、ＥＧＦ１Ｒ、ＥＧＦＲ－ＶＩＩＩおよびＣＤ９９、ＣＤ７０、ＡＤＧＲＥ２、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＬＩＬＲＢ４、ＰＲＡＭＥおよびＥＲＢＢからなる群より選択することができる。ある特定の実施形態では、腫瘍抗原は、ＣＤ１９である。
（【００１１】以降は省略されています）

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