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公開番号2025170264
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-11-18
出願番号2025128051,2022526108
出願日2025-07-31,2020-05-08
発明の名称抗BCMA剤のための投与レジメン
出願人アムジェンリサーチ (ミュニック) ゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング,アムジエン・インコーポレーテツド
代理人弁理士法人川口國際特許事務所
主分類C07K 16/46 20060101AFI20251111BHJP(有機化学)
要約【課題】BCMA陽性新生物の治療のための抗BCMA剤の投与量及び投与を提供する。
【解決手段】BCMA陽性新生物の治療又は改善での使用のための、BCMAに結合する第1のドメインと、CD3に結合する第2のドメインと、抗体コンストラクトの半減期を延長する第3のドメインと、を含む抗体コンストラクトであって、少なくとも1サイクルにおいて800μg/日の最小用量で投与され、1サイクルが、前記抗体コンストラクトの少なくとも3回の個々の投与を含む、抗体コンストラクトが提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ＢＣＭＡ陽性新生物の治療又は改善での使用のための、ＢＣＭＡに結合する第１のドメインと、ＣＤ３に結合する第２のドメインと、抗体コンストラクトの半減期を延長する第３のドメインと、を含む抗体コンストラクトであって、少なくとも１サイクルにおいて８００μｇ／日の最小用量で投与され、１サイクルが、前記抗体コンストラクトの少なくとも３回の個々の投与を含む、抗体コンストラクト。
続きを表示（約 1,200 文字）【請求項２】
２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５回又はそれより多いサイクルにわたり投与される、請求項１に記載の抗体コンストラクト。
【請求項３】
１サイクルが、約２５～３０日、好ましくは２６又は２７日～約２９日、より好ましくは約２８日を有する、請求項１又は２に記載の抗体コンストラクト。
【請求項４】
８００μｇ／日～１２ｍｇ／日、例えば１０００μｇ、１２００μｇ、１５００μｇ、１６００μｇ、２０００μｇ、２５００μｇ、３０００μｇ、３５００μｇ、４０００μｇ、４５００μｇ、５０００μｇ、５５００μｇ、６０００μｇ、６５００μｇ、７０００μｇ、７５００μｇ、８０００μｇ、８５００μｇ、９０００μｇ、９５００μｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ又は１２ｍｇ／日などの用量で投与される、請求項１～３の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。
【請求項５】
初回サイクル中に１又は２つの用量段階で投与される、請求項１～４の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。
【請求項６】
第１の用量が８００μｇ／日～１２００μｇ／日であり、任意選択的な第２の用量が、２５００μｇ／日～５０００μｇ／日、好ましくは約３０００μｇ／日又は約４５００μｇ／日であり、最終用量（目標用量）が、６５００μｇ／日～１２ｍｇ／日、例えば６５００μｇ／日、７０００μｇ／日、７５００μｇ／日、８０００μｇ／日、８５００μｇ／日、９０００μｇ／日、９５００μｇ／日、１０ｍｇ／日、１１ｍｇ／日又は１２ｍｇ／日である、請求項５に記載の抗体コンストラクト。
【請求項７】
前記初回サイクルが、前記抗体コンストラクトの、３～６回の個々の投与、好ましくは４又は５回の個々の投与を含むか又はそれからなる、請求項１～６の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。
【請求項８】
第２のサイクル中及び任意選択的に何らかの続くサイクル中に一定用量で投与される、請求項２～７の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。
【請求項９】
非経口的に、好ましくは静脈内、より好ましくは静脈内ボーラス注射、ボーラス注入又は短時間静脈内注入を介して投与される、請求項１～８の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。
【請求項１０】
前記ＢＣＭＡ陽性新生物が、多発性骨髄腫、再発性及び／又は難治性の多発性骨髄腫、重鎖多発性骨髄腫、軽鎖多発性骨髄腫、髄外骨髄腫、形質細胞腫、形質細胞白血病、ワルデンストローム大グロブリン血症及びくすぶり型骨髄腫からなる群から選択される、請求項１～９の何れか１項に記載の抗体コンストラクト。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＢＣＭＡ陽性新生物の治療のための抗ＢＣＭＡ剤の投与量及び投与に関する。より具体的には、本発明は、ＢＣＭＡ陽性新生物の治療又は改善での使用のための、ＢＣＭＡに結合する第１のドメインと、ＣＤ３に結合する第２のドメインと、抗体コンストラクトの半減期を延長させるか又は促進する第３のドメインと、を含む抗体コンストラクトに関し、この抗体コンストラクトは、少なくとも１サイクルにおいて指定用量で投与される。さらに、本発明は、指定された用量のこのような抗体コンストラクトを投与することを含む、ＢＣＭＡ陽性新生物の治療のための方法及びＢＣＭＡ陽性新生物の治療のための薬剤の製造のためのこのような抗体コンストラクトの使用に関する。
続きを表示（約 3,800 文字）【背景技術】
【０００２】
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、骨髄で増殖し、パラプロテインを放出する形質細胞の悪性腫瘍である。得られる臨床検査の状況としては、感染症、骨破壊、骨髄不全、腎不全及び高カルシウム血症が挙げられる。年齢調整された年間発生率は増加しており、１００，０００人あたりおよそ６人の新規症例がある。発生率は、米国の黒人集団で白人よりも２倍高い。ＭＭに関する５年生存率は、１９７５年に新たに診断された患者の場合は約２５％だったものが、２００６年には約４５％に上昇した。この改善は、主にプロテアソーム阻害剤及び免疫調節剤などの新薬によるものである。しかし、ＭＭは、現在のアプローチでは治癒可能とみなされていない。プロテアソーム阻害剤及び免疫調節剤に無反応である患者は、全生存期間の中央値が９カ月と好ましくない転帰を示す。
【０００３】
ｄｅｌ１７ｐ１３陽性ＭＭの亜群など、リスクの高い集団では転帰が特に悪い。多くの薬剤がＭＭ用に臨床開発中であるが、新しい治療選択肢が依然として必要とされている。症候性疾患を示す患者は、最初に一次導入療法で治療され、その後、適格な患者で自家幹細胞サポートを用いた高用量化学療法が行われる。集中治療の対象となる患者は、年齢（上限として６５～７５歳）、併存症なし及び腎機能に損傷がないことによって決定される。このレジメンは若く健康な患者の生存率を改善したが、奏効期間の中央値は、３年を超えず、１０年を超えて疾患がないままである患者は、殆どいなかった。
【０００４】
改善の深度を深め、期間を延長させるために、地固め及び維持アプローチが試験された。有効性又は忍容性がないために維持療法が困難であるため、誘導、地固め又は維持ジメンに新しい治療法を追加することにより、移植環境での生存転帰を改善する選択肢が依然としてある。高用量療法の対象とならない患者は、通常、移植候補者と同様の誘導レジメンを受ける。これらのレジメンには、プロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブ又はメルファランに基づくサリドマイドとの組み合わせが含まれる。高齢患者におけるメルファラン－サリドマイド－プレドニゾン（ＭＰＴ）全生存期間（ＯＳ）の中央値は、４０カ月である。デキサメタゾンと組み合わせたレナリドマイドは、再発／難治性ＭＭのための標準的なレジメンであるが、移植不適格患者では第１選択の設定に移行し得る。
【０００５】
再発した状況における他の確立されたレジメンは、反復誘導レジメン又はボルテゾミブ若しくはアルキル化剤との免疫調節剤に基づくサルベージ組み合わせ療法である。再発疾患の患者において、転帰の改善（無進行生存率（ＰＦＳ）及びＯＳ）が必要である。確立された治療に応答せず、治療が進行している患者は、治療時にＯＳが９カ月、治療なしで３カ月という悲惨な転帰をもたらす。依然として対処されていないニーズは、これらの患者で最も高くなる。
【０００６】
ＢｉＴＥ（登録商標）（二特異性Ｔ細胞エンゲージャー）抗体コンストラクトなどの二特異性分子は、標的細胞上の選択された腫瘍関連表面抗原に特異的である（少なくとも）１つの結合ドメイン及びＴ細胞上のＴ細胞受容体複合体のサブユニットであるＣＤ３に特異的である第２の結合ドメインを有する組み換えタンパク質コンストラクトである。それらの特別な設計により、ＢｉＴＥ（登録商標）抗体コンストラクトは、Ｔ細胞を標的細胞と一過性に結び付け、同時に標的細胞に対するＴ細胞の固有の細胞溶解能を強力に活性化するのに比類なく適している。第一世代、所謂「カノニカル」（非半減期延長）のＢｉＴＥ（登録商標）抗体コンストラクト（国際公開第９９／５４４４０号パンフレット及び同第２００５／０４０２２０号パンフレットを参照）は、ＡＭＧ１０３（ブリナツモマブ、抗ＣＤ１９ｘ抗ＣＤ３）及びＡＭＧ１１０（ソリトマブ、抗ＥｐＣＡＭｘ抗ＣＤ３）として臨床に用いられるようになった。第１世代のカノニカルＢｉＴＥ（登録商標）抗体コンストラクトのさらなる開発は、ヒト及びカリスリクス・ジャチュス（Ｃａｌｌｉｔｈｒｉｘｊａｃｃｈｕｓ）、サグイヌス・オエディプス（Ｓａｇｕｉｎｕｓｏｅｄｉｐｕｓ）又はサイミリ・スシウレウス（Ｓａｉｍｉｒｉｓｃｉｕｒｅｕｓ）のＣＤ３イプシロン鎖のＮ末端のコンテクスト非依存的なエピトープに結合する二特異性抗体コンストラクトを提供した（国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレット）。臨床試験されたこの新しいＣＤ３イプシロン結合ドメインを含む第１のＢｉＴＥ（登録商標）分子は、ＡＭＧ３３０であった。
【０００７】
国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットに記載されるような抗体コンストラクトは、身体からの迅速なクリアランスを受けると考えられ；従って、それらは、体内の殆どの部分に迅速に到達可能であり、迅速に作製可能であり、取り扱いが容易である一方で、それらのインビボでの持続性が短いことによって、それらのインビボ適用が制限され得る。この比較的小さい分子のインビボ半減期は短いため、治療効果を達成するために持続静脈内注入による継続投与が使用された。しかし、このような持続静脈内注入は、患者にとって不便な類のものであり、従って、より好都合な代替的治療アプローチの場合、それぞれの疾患の治療においてより効果的であることが実証された化合物の選出を妨げ得る。これは、同様の治療効果を保持し、同時に、より長い半減期を含め、好ましい薬物動態学的特性を有する二特異性治療剤の開発につながった。従って、所謂カノニカルなＢｉＴＥ（登録商標）分子の重要なさらなる開発は、抗体コンストラクトの半減期を延長させるか又は促進するさらなるドメインの付加であった。得られた分子は、「ＨＬＥ」（半減期が延長された）ＢｉＴＥ（登録商標）分子とも呼ばれ、例えば国際公開第２０１７／１３４１４０号パンフレットを参照のこと。
【０００８】
Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＣＤ２６９）は、ＴＮＦ受容体スーパーファミリに属する膜貫通型タンパク質である。ＢＣＭＡの発現は、後期の形質細胞分化中に選択的に誘導され、ナイーブ及びメモリーＢ細胞に存在しない。ＢＣＭＡがそのリガンド（Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）及び増殖誘導リガンド（ＡＰＲＩＬ））に結合すると、骨髄形質細胞及び形質芽細胞の生存が促進される。ＢＣＭＡは、正常なＢ細胞の恒常性を維持しないが、長寿命の形質細胞の生存に必要である。ＢＣＭＡ－／－マウスでの研究では、長寿命の骨髄形質細胞の生存が損なわれていることが示されたが、Ｂ細胞の発達及び初期の体液性免疫反応は、野生型マウスと区別がつかなかった。ＢＣＭＡのｍＲＮＡ発現は、悪性形質細胞障害で高く上昇している。対照的に、正常組織でのｍＲＮＡ発現は非常に低く、正常な長寿命の形質細胞が存在するリンパ組織に限定されている。ＢＣＭＡタンパク質の発現は、形質細胞のみに制限されることが報告されている。ＢＣＭＡの発現は、形質芽球及び長寿命の形質細胞に限定されており、他の正常なヒト組織で検出できない。ＢＣＭＡは、ＭＭ細胞の細胞表面に普遍的に発現し、悪性形質細胞では、正常な形質細胞で観察されるレベルよりも比較的高いレベルで発現する。ＢＣＭＡの発現とＭＭの病期、最後の治療への奏効及び診断からの時間との間に相関関係はない。Ｔ細胞も、骨髄細胞も、ＣＤ３４＋造血幹細胞もＢＣＭＡを発現しない。ＢＣＭＡの選択的発現は、抗体ベース及びキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）ベースの治療法の非常に魅力的な標的になる。
【０００９】
ＡＭＧ４２０（以前のＢＩ８３６９０９）は、標的細胞上のＢＣＭＡ並びにＴ細胞上のＣＤ３－イプシロンに結合するカノニカル二特異性Ｔ細胞エンゲージャーである。これは、ＣＴＬの細胞溶解活性を標的細胞に向けることにより、ＭＭ細胞などのＢＣＭＡ陽性標的細胞と細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）との間の架け橋として機能する。ＡＭＧ４２０は、２つの単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）からなり、一方は、ＢＣＭＡに向けられ、他方は、ＣＤ３に向けられる。ｓｃＦｖ断片の各々は、グリシン／セリンリンカーで接続されたＶＨ及びＶＬドメインからなる。２つのｓｃＦｖ断片は、グリシン／セリンリンカーでも接続される。ＡＭＧ７０１などの半減期延長抗ＢＣＭＡｘ抗ＣＤ３抗体コンストラクトは、国際公開第２０１７／１３４１３４号パンフレットで詳述されている。特にこのような半減期延長抗ＢＣＭＡｘ抗ＣＤ３分子を用いた、ＢＣＭＡ陽性新生物の治療のための治療剤の開発に対する、継続中の未だ対処されていない医学的ニーズがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
国際公開第９９／５４４４０号
国際公開第２００５／０４０２２０号
国際公開第２００８／１１９５６７号
国際公開第２０１７／１３４１４０号
国際公開第２０１７／１３４１３４号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
（【００１１】以降は省略されています）

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