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公開番号2025166211
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-11-05
出願番号2025135838,2024005374
出願日2025-08-18,2020-11-13
発明の名称医薬組成物、その製造方法及び用途
出願人康諾亜生物医薬科技(成都)有限公司,KEYMED BIOSCIENCES (CHENGDU) CO., LTD.,シャンハイリンユエバイオファーマカンパニーリミテッド
代理人弁理士法人太陽国際特許事務所
主分類C07K 16/28 20060101AFI20251028BHJP(有機化学)
要約【課題】CD38に対する抗体、その製造方法及び用途の提供。
【解決手段】本発明は、CD38タンパク質に結合する抗体又はその抗原結合部分、ならびにその製造方法及び用途に関する。当該抗体は、ヒトCD38に高い親和性で結合でき、CD38酵素に対する阻害効果、種々の腫瘍細胞に対するCDC、ADCC及び/又はADCP殺傷活性、抗腫瘍機能を有する。また、当該抗体は、赤血球溶解を引き起さない。
【選択図】図4-1
特許請求の範囲【請求項１】
アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２－４、１２－１４、２２－２４、３２－３４、４２－４４、５２－５４、６２－６４、７２－７４、８２－８４、９２－９４、１０２－１４４、１１２－１１４、１２２－１２４、１３２－３４、１４２－１４４、１５２－１５４、１６２－１６４、１７２－１７４、１８２－１８４、１８７－１８９、１９２－１９４、１９７－１９９、２０２－２０４、２０７－２０９、２１２－２１４、２１７－２１９、２２２－２２４、２２７－２２９、２３２－２３４又はその任意の変異体から選択される重鎖ＣＤＲ、及び／又は、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：７－９、１７－１９、２７－２９、３７－３９、４７－４９、５７－５９、６７－６９、７７－７９、８７－８９、９７－９９、１０７－１０９、１１７－１１９、１２７－１２９、１３７－１３９、１４７－１４９、１５７－１５９、１６７－１６９、１７７－１７９、２３７－２３９、２４２－２４４、２４７－２４９、２５２－２５４、２５７－２５９、２６２－２６４、２６７－２６９又はその任意の変異体から選択される軽鎖ＣＤＲを含む、ＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分。
続きを表示（約 11,000 文字）【請求項２】
アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２、１２、２２、３２、４２、５２、６２、７２、８２、９２、１０２、１１２、１２２、１３２、１４２、１５２、１６２、１７２、１８２、１８７、１９２、１９７、２０２、２０７、２１２、２１７、２２２、２２７、２３２又はその任意の変異体から選択される重鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：３、１３、２３、３３、４３、５３、６３、７３、８３、９３、１０３、１１３、１２３、１３３、１４３、１５３、１６３、１７３、１８３、１８８、１９３、１９８、２０３、２０８、２１３、２１８、２２３、２２８、２３３又はその任意の変異体から選択される重鎖ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：４、１４、２４、３４、４４、５４、６４、７４、８４、９４、１０４、１１４、１２４、１３４、１４４、１５４、１６４、１７４、１８４、１８９、１９４、１９９、２０４、２０９、２１４、２１９、２２４、２２９、２３４又はその任意の変異体から選択される重鎖ＣＤＲ３、及び／又は、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：７、１７、２７、３７、４７、５７、６７、７７、８７、９７、１０７、１１７、１２７、１３７、１４７、１５７、１６７、１７７、２３７、２４２、２４７、２５２、２５７、２６２、２６７又はその任意の変異体から選択される軽鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：８、１８、２８、３８、４８、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、１４８、１５８、１６８、１７８、２３８、２４３、２４８、２５３、２５８、２６３、２６８又はその任意の変異体から選択される軽鎖ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：９、１９、２９、３９、４９、５９、６９、７９、８９、９９、１０９、１１９、１２９、１３９、１４９、１５９、１６９、１７９、２３９、２４４、２４９、２５４、２５９、２６４、２６９又はその任意の変異体から選択される軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項１に記載の抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３】
以下からなる群から選択される重鎖及び軽鎖のＣＤＲの組合せを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
（１）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２－４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：７－９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（２）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１２－１４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１７－１９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（３）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２２－２４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２７－２９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（４）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：３２－３４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：３７－３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（５）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：４２－４４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：４７－４９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（６）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：５２－５４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：５７－５９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（７）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：６２－６４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：６７－６９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（８）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：７２－７４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：７７－７９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（９）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：８２－８４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：８７－８９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（１０）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：９２－９４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：９７－９９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（１１）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１０２－１０４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１０７－１０９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（１２）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１１２－１１４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１１７－１１９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（１３）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１２２－１２４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１２７－１２９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（１４）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１３２－１３４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１３７－１３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（１５）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１４２－１４４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１４７－１４９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（１６）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１５２－１５４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１５７－１５９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（１７）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１６２－１６４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１６７－１６９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（１８）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１７２－１７４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１７７－１７９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（１９）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１８２－１８４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２３７－２３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（２０）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１８２－１８４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２４２－２４４を含
む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（２１）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１８２－１８４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２４７－２４９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（２２）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１８２－１８４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２５２－２５４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（２３）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１８２－１８４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２５７－２５９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（２４）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１８７－１８９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２３７－２３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（２５）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１８７－１８９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２４２－２４４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（２６）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１８７－１８９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２４７－２４９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（２７）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１８７－１８９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２５２－２５４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（２８）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１８７－１８９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２５７－２５９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（２９）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１９２－１９４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２３７－２３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（３０）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１９２－１９４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２４２－２４４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（３１）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１９２－１９４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２４７－２４９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（３２）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１９２－１９４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２５２－２５４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（３３）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１９２－１９４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２５７－２５９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（３４）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１９７－１９９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２３７－２３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（３５）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１９７－１９９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２４２－２４４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（３６）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１９７－１９９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２４７－２４９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（３７）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１９７－１９９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２
、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２５２－２５４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（３８）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１９７－１９９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２５７－２５９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（３９）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２０２－２０４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２３７－２３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（４０）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２０２－２０４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２４２－２４４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（４１）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２０２－２０４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２４７－２４９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（４２）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２０２－２０４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２５２－２５４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（４３）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２０２－２０４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２５７－２５９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（４４）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２０７－２０９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２３７－２３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（４５）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２０７－２０９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２４２－２４４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（４６）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２０７－２０９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２４７－２４９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（４７）それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２０７－２０９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：２５２－２５４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
【請求項４】
アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１、１１、２１、３１、４１、５１、６１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１、１３１、１４１、１５１、１６１、１７１、１８１、１８６、１９１、１９６、２０１、２０６、２１１、２１６、２２１、２２６、２３１又はその任意の変異体から選ばれる重鎖可変領域、及び／又は、アミノ酸配列ＳＥＱ
ＩＤＮＯ：６、１６、２６、３６、４６、５６、６６、７６、８６、９６、１０６、１１６、１２６、１３６、１４６、１５６、１６６、１７６、２３６、２４１、２４６、２５１、２５６、２６１、２６６又はその任意の変異体から選ばれる軽鎖可変領域を含む、抗体又はその抗原結合部分であって、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：３１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：３６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：４１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：４６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：５１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：５６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：６１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：６６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：７１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：７６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：８１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：８６又はその任意の変異体の軽鎖可
変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：９１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：９６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１０１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１０６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１１１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１１６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１２１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１２６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１３１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１３６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１４１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１４６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１５１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１５６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１６１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１６６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１７１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１７６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１８１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２３６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１８１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２４１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１８１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２４６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１８１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２５１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１８１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２５６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１８６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２３６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１８６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２４１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１８６又はその任意の変異体の重鎖
可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２４６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１８６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２５１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１８６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２５６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１９１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２３６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１９１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２４１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１９１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２４６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１９１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２５１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１９１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２５６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１９６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２３６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１９６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２４１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１９６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２４６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１９６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２５１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１９６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２５６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２０１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２３６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２０１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２４１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２０１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２４６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２０１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２５１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２０１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２５６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２０６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２３６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２０６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２４１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２０６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱＩＤＮＯ：２４６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
【請求項５】
請求項１～４のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分を含む、二重特異性又は多重特異性分子。
【請求項６】
前記抗体又はその抗原結合部分は、ヒト化されたものである、請求項１～４のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分、又は、請求項５に記載の二重特異性又は多重特異性分子。
【請求項７】
請求項１～４のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分、又は、請求項５に記載の二重特異性又は多重特異性分子をコードする核酸分子であって、好ましくは、前記核酸分子がＳＥＱＩＤＮＯ：５、１５、２５、３５、４５、５５、６５、７５、８５、９５、１０５、１１５、１２５、１３５、１４５、１５５、１６５、１７５、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５又はその任意の変異体から選ばれる抗体重鎖核酸配列、及び／又は、ＳＥＱＩＤＮＯ：
１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０又はその任意の変異体から選ばれる抗体軽鎖核酸配列を含む、核酸分子。
【請求項８】
請求項７に記載の核酸を含む、ベクター。
【請求項９】
請求項７に記載の核酸又は請求項８に記載のベクターを含む、細胞。
【請求項１０】
請求項１～４のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分、請求項５に記載の二重特異性又は多重特異性分子、請求項６に記載の抗体又はその抗原結合部分、或いは、二重特異性又は多重特異性分子、請求項７に記載の核酸、請求項８に記載のベクター、及び／又は、請求項９に記載の細胞、を含む組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＤ３８に対する抗体、その製造方法及び用途に関する。
続きを表示（約 2,500 文字）【背景技術】
【０００２】
ＣＤ３８は、細胞内にある２１個のアミノ酸残基が含まれるＮ－末端と、２１個のアミノ酸が含まれる膜貫通ドメインと、２５８個のアミノ酸残基からなる細胞外ドメインであるＣ末端とを有する、４６ｋＤａのＩＩ型膜貫通糖タンパク質である。ＣＤ３８は、ＣＤ３１又はヒアルロン酸との相互作用により、遊走及び受容体を介した接着を調節する役割を果たす。また、ＣＤ３８は、細胞外酵素活性を持ち、ヌクレオチド代謝物の生成に関与し、かつ細胞内カルシウム貯蔵の制御に役割を果たす。いくつかの正常組織、例えば、骨髄やリンパ系細胞、及びいくつかの非造血細胞では、ＣＤ３８が比較的に低いレベルで発現する。逆に、形質細胞 (plasma cell)及び多発性骨髄腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ、ＭＭ）や慢性リンパ性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ、ＣＬＬ）などを含むいくつかの悪性細胞では、ＣＤ３８は、通常に高いレベルで発現し、その発現量の差により、多発性骨髄腫細胞を標的治療する標的分子になる。
【０００３】
多発性骨髄腫は、骨髄に悪性細胞が蓄積し、モノクローナル免疫グロブリン（Ｍタンパク質）が産生することを特徴とする形質細胞癌である。近年、新たな治療法の導入により、患者の全生存率の中央値は大幅に向上するが、通常に１年以内に再発し、かつ薬剤耐性を発生する。ＣＤ３８を標的する抗体であるダラツムマブ（ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ）は、再発／難治性多発性骨髄腫の治療に用いられることが承認されており、臨床試験中のその他のモノクローナル抗体には、イサツキシマブ（ｉｓａｔｕｘｉｍａｂ）、ＭＯＲ２０２、ＴＡＫ－０７９などが含まれ、適応症として、再発／難治性多発性骨髄腫以外、新たに診断された多発性骨髄腫も含まれている。ＣＤ３８に対する抗体は、他の悪性腫瘍、例えば、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、免疫グロブリン軽鎖アミロイドーシスに対しても、優れた治療効果を示している。
【０００４】
関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ、ＲＡ）は、自己免疫疾患であり、病変のある滑膜内で、多量のＢリンパ球が増殖している。フローサイトメトリーの結果によれば、ＲＡ患者の末梢血におけるＣＤ３８＋、ＣＤ３＋ＣＤ３８＋、及びＣＤ５６＋ＣＤ３８＋亜群の発現率は、有意に増加し、しかも、ＣＤ３８＋細胞の発現率は、ＲＡ患者のリウマチ因子（ＲＦ）のレベルと有意に関連することを示している。免疫組織化学の結果によれば、ＣＤ３８がＲＡ患者の滑膜で特異的に高く発現することを示している。ＥＬＩＳＡ実験において、ＣＤ３８遺伝子に対してｓｉＲＮＡ干渉を行った後、ＲＡＳＦ培地でのＩＬ－１α及びＩＬ－βの発現レベルは有意に低下し、ＣＤ３８遺伝子の発現増加はＲＡ患者の免疫活性化に関与している可能性があることが確認される（関節リウマチの末梢血及び滑膜組織におけるＣＤ３８の発現、岳龍濤など、「現代免疫学」、第８９－９３頁、Ｎｏ．２、２０１４）。ＣＤ３８は、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃｌｕｐｕｓｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ、ＳＬＥ）などの他の自己免疫疾患の末梢血で有意に向上し、ＳＬＥの発生と発症に重要な役割を果たす。インビトロ又は前臨床動物実験では、複数のＣＤ３８抗体が非常に有意な腫瘍抑制効果を示すが、臨床研究では、異なる抗体の治療効果と応答期間に有意な不均質性があることを見出し、この相違は、抗体の作用機序に由来すると考えられる。例えば、ＣＤ３８抗体で治療された後、患者の血液におけるＮＫ細胞が急速に疲弊し、エフェクター細胞が不足になるため、主に抗体依存性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）を利用する抗体の作用が制限される場合があり、また、別の作用機序を兼ねて持つ抗体（例えば、補体依存性細胞傷害作用を有するダラツムマブ（
ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ）、ＣＤＣ）は、治療総有効率と生存期間という点で、臨床研究段階にある他のＣＤ３８抗体に比べて、優れていることが示されている。ＩｇＧ１のＦｃに変異を導入するか、ＩｇＧ１のヒンジ領域をＩｇＧ３のヒンジ領域に置換することにより、抗体のＣＤＣ有効性が向上される研究が報告されている。最近、ＩｇＧ１のＦｃ変異により、モノクローナル抗体が六量体を形成することで、ＣＤ３８抗体による殺傷力を効果的に高める研究もあるが、生産と開発に困難性がある。
【発明の概要】
【０００５】
本発明者らは、ＣＤ３８組換えタンパク質でマウスを免疫することにより、同種類に最も強いＣＤＣ、ＡＤＣＣ及び抗体依存性細胞貪食作用（ＡＤＣＰ）活性を有するとともに、ＣＤ３８細胞外酵素活性を阻害し、Ｆｃ架橋条件でアポトーシスを引き起こす機能を有する複数の新規な親和力の高いＣＤ３８抗体を得る。さらに、抗体のＦｃセグメントに新な変異を導入して得られた新規ＣＤ３８抗体は、腫瘍殺傷効率が現在市販されている同種類の抗体よりもはるかに高い。一態様では、本開示は、ＣＤ３８タンパク質に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
【０００６】
一態様において、本開示は、前記態様に記載の抗体又はその抗原結合部分をコードする核酸分子を提供する。
【０００７】
一態様において、本開示は、前記態様に記載の核酸を含むベクターを提供する。
【０００８】
一態様において、本開示は、前記態様に記載のベクターを含む細胞を提供する。
【０００９】
前記態様のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分において、前記抗体又はその抗原結合部分は、ヒト化されたものである。
【００１０】
一態様において、本開示は、前記態様のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分、或いは、それをコードする核酸、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物又はキットを提供する。
（【００１１】以降は省略されています）

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