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公開番号2025166151
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-11-05
出願番号2025134786,2024115820
出願日2025-08-13,2006-03-29
発明の名称ジアリールヒダントイン化合物
出願人ザリージェンツオブザユニバーシティオブカリフォルニア,The Regents of the University of California
代理人個人,個人
主分類C07D 233/86 20060101AFI20251028BHJP(有機化学)
要約【課題】ジアリールチオヒダントインを含めたジアリールヒダントイン化合物、ならびにこれらを合成するための方法、およびホルモン抵抗性前立腺癌の治療においてこれらを使用するための方法を提供すること。
【解決手段】過剰増殖性障害を治療するための方法であって、本発明の組成物を、そのような治療の必要がある被験体に投与し、それによって該過剰増殖性障害を治療する工程を包含する、方法。本発明は、ARに対して最小限のアゴニスト活性を伴いながら、強力なアンタゴニスト活性を有する一連の化合物を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書中に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ジアリールチオヒダントインを含めたジアリールヒダントイン化合物、ならびにこれらを合成するための方法、およびホルモン抵抗性前立腺癌の処置においてこれらを使用するための方法に関する。本願は、出願番号６０／７５６，５５２、出願番号６０／７５０，３５１および出願番号６０／６８０，８３５という米国仮出願による優先権を主張する。これらの出願の明細書は、本明細書中に参考として援用される。
続きを表示（約 2,700 文字）【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
前立腺癌は、欧米人の男性において最も一般的な発生率の癌であり、癌による死の２番目に多い原因である。この癌が局所的に限定されるとき、この疾患は、外科手術または放射線療法によって治癒可能である。しかし、このような癌の３０％は、遠位の転移性疾患を伴って再発し、その他は診断上疾患が進行している。進行した疾患は、いわゆるアンドロゲン枯渇療法、去勢および／または抗アンドロゲンの投与によって治療される。去勢は、循環レベルのアンドロゲンを低下し、アンドロゲンレセプター（ＡＲ）の活性を減少する。抗アンドロゲンの投与は、アンドロゲン結合と競合すること、それゆえに、ＡＲ活性を減少することによってＡＲ機能をブロックする。最初は有効であるが、これらの治療は急速に失敗し、癌がホルモン抵抗性になる。
【０００３】
最近、ＡＲの過剰発現が、ホルモン抵抗性前立腺癌の原因として同定および確証されてきた。非特許文献１を参照のこと。これは、参照により本明細書に援用される。ＡＲの過剰発現は、ホルモン感受性前立腺癌から、ホルモン抵抗性前立腺癌までの進行を引き起こすために十分であり、このことは、現在の薬物よりも良好なＡＲ阻害剤が、前立腺癌の進行を遅延させ得ることを示唆する。ＡＲおよびそのリガンド結合が、ホルモン抵抗性前立腺癌の増殖のために必要であることが実証され、このことは、ＡＲがなおこの疾患のための標的であることを示した。ＡＲの過剰発現が、ホルモン抵抗性前立腺癌において、抗アンドロゲンを、アンタゴニストからアゴニストに転換することもまた実証された（ＡＲアンタゴニストはＡＲ活性を阻害し、ＡＲアゴニストはＡＲ活性を刺激する）。この研究からのデータは、去勢および抗アンドロゲンが、前立腺癌の進行を妨害することに失敗する理由を説明し、ホルモン抵抗性前立腺癌の認識されていない特性を明らかにする。
【０００４】
ビカルタミド（商標名：カソデックス（Ｃａｓｏｄｅｘ））は、最も一般的に使用されている抗アンドロゲンである。これは、ホルモン感受性前立腺癌におけるＡＲに対して阻害的効果を有するが、癌がホルモン抵抗性前立腺癌になったときには、ＡＲを抑制することに失敗する。現在の抗アンドロゲンの２つの弱点が、ホルモン感受性段階からホルモン抵抗性疾患への前立腺癌の進行を妨害することの失敗、およびホルモン抵抗性前立腺癌を有効に治療することの失敗の原因である。１つはそれらの弱いアンタゴニスト活性であり、他方はＡＲがホルモン感受性前立腺癌において過剰発現されたときのそれらの強力なアゴニスト活性である。それゆえに、より強力なアンタゴニスト活性および最小限のアゴニスト活性を有するより良好なＡＲ阻害剤が、疾患の進行を遅らせるため、および致命的なホルモン感受性前立腺癌を治療するために必要とされる。
【０００５】
ビカルタミドなどの、非ステロイド性抗アンドロゲンは、これらがより選択性であり、かつより少ない副作用を有するため、前立腺癌のためのステロイド性化合物を超えて好ましいものであった。このクラスの化合物は、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４および特許文献５、ならびに特許文献６などの多くの特許に記載されており、これ
らのすべては参照により本明細書に援用される。
【０００６】
特許文献７は、非常に多くの数の化合物を包含する広い特許請求の範囲を含むが、合成経路は、これらの化合物のわずかの部分についてのみ提示されており、薬理学的データは、これらのうちの２つのみについて提示されており、当業者は、他の特定の化合物を容易に想定することはできない。
【０００７】
ホルモン抵抗性前立腺癌のメカニズムは知られていなかったため、ホルモン抵抗性前立腺癌に対するそれらの効果について、これらの特許の中に記載されるこれらの化合物を試験するための生物学的系は存在しなかった。特に、ホルモン抵抗性前立腺癌におけるＡＲ過剰発現が阻害剤をアンタゴニストからアゴニストに切り換える能力は認識されていなかった。ホルモン抵抗性前立腺癌のいくつかの新規な特性は、ＰＣＴ出願ＵＳ０４／４２２２１およびＵＳ０５／０５５２９に報告されており、これらは、参照により本明細書に援用される。ＰＣＴ国際出願ＵＳ０５／０５５２９は、化合物のアンドロゲンレセプターアンタゴニスト特性およびアゴニスト特性を同定するための方法論を提示した。しかし、作製した各々の化合物について、化合物のアンタゴニスト特性およびアゴニスト特性を決定する時間のかかるプロセスが決定されなければならない。すなわち、化合物単独の化学構造から、前立腺癌を治療するために関連する特性を正確に予測するための方法は存在しない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
米国特許第４，０９７，５７８号明細書
米国特許第５，４１１，９８１号明細書
米国特許第５，７０５，６５４号明細書
国際公開第９７／０００７１号パンフレット
国際公開第００／１７１６３号パンフレット
米国特許出願公開第２００４／０００９９６９号明細書
米国特許第５，４３４，１７６号明細書
【非特許文献】
【０００９】
Ｃｈｅｎ，Ｃ，Ｄ．，Ｗｅｌｓｂｉｅ，Ｄ．Ｓ．，Ｔｒａｎ，Ｃ．，Ｂａｅｋ，Ｓ．Ｈ．，Ｃｈｅｎ，Ｒ．，Ｖｅｓｓｅｌｌａ，Ｒ．，Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ，Ｍ．Ｇ．，およびＳａｗｙｅｒｓ，Ｃ．Ｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓｏｆｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎｔｈｅｒａｐｙ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，１０：３３－３９，２００４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
所望の薬理学的特性を有する新規なチオヒダントイン化合物、およびそれらを調製するための合成経路についての必要性が存在する。活性は小さな構造的な変化に対して感受性であるため、１つの化合物が前立腺癌を治療する際に有効であり得るのに対して、第２の化合物は、たとえそれが第１の化合物とはわずかにのみ異なる、すなわち、単一の置換基の置き換えで異なるとしても、有効でないかもしれない。
（【００１１】以降は省略されています）

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