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公開番号2025160292
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-10-22
出願番号2025122610,2022538879
出願日2025-07-22,2020-12-23
発明の名称MDM2アンタゴニストを用いた癌治療に関するバイオマーカー
出願人大塚製薬株式会社
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 45/00 20060101AFI20251015BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】MDM2アンタゴニストを用いて癌の有効な治療を予測するためのバイオマーカーを提供する。
【解決手段】バイオマーカーは、(i)BAP1;ならびに/または(ii)CDKN2A;ならびに/または(iii)CXCL10、CXCL11、RSAD2、MX1、BATF2、IFI44L、IFITM1、ISG15、CMPK2、IFI27、CD74、IFIH1、CCRL2、IFI44、HERC6、ISG20、IFIT3、HLA-C、OAS1、IFI35、IRF9、EPSTI1、USP18、BST2、CSF1、C1S、DHX58、TRIM14、OASL、IRF7、LGALS3BP、DDX60、LAP3、LAMP3、PARP12、PARP9、SP110、PLSCR1、WARS、STAT1、IRF3、IRF5などのうちの1つ、3つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10またはそれを超えるものである。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ＢＡＰ１枯渇型である癌を治療する方法において使用するための、ＭＤＭ２アンタゴニスト。
続きを表示（約 1,300 文字）【請求項２】
前記癌が、
ＣＤＫＮ２Ａ枯渇型であり；かつ／または
１つ、２つ、３つ、４つ、５つもしくはそれを超えるインターフェロンシグネチャー遺伝子の発現の増大を示す、
請求項１に記載の使用のためのＭＤＭ２アンタゴニスト。
【請求項３】
前記インターフェロンシグネチャー遺伝子が、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＲＳＡＤ２、ＭＸ１、ＢＡＴＦ２、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴＭ１、ＩＳＧ１５、ＣＭＰＫ２、ＩＦＩ２７、ＣＤ７４、ＩＦＩＨ１、ＣＣＲＬ２、ＩＦＩ４４、ＨＥＲＣ６、ＩＳＧ２０、ＩＦＩＴ３、ＨＬＡ－Ｃ、ＯＡＳ１、ＩＦＩ３５、ＩＲＦ９、ＥＰＳＴＩ１、ＵＳＰ１８、ＢＳＴ２、ＣＳＦ１、Ｃ１Ｓ、ＤＨＸ５８、ＴＲＩＭ１４、ＯＡＳＬ、ＩＲＦ７、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＤＤＸ６０、ＬＡＰ３、ＬＡＭＰ３、ＰＡＲＰ１２、ＰＡＲＰ９、ＳＰ１１０、ＰＬＳＣＲ１、ＷＡＲＳ、ＳＴＡＴ１、ＩＲＦ３、ＩＲＦ５、ＭＳＣ、ＪＵＮ、ＳＰＩ１、ＩＲＦ１、ＣＯＭＭＤ３－ＢＭＩ１、ＳＴＡＴ２、ＲＵＮＸ３、ＳＲＥＢＦ１、ＦＬＩ１およびＢＲＣＡ１である、請求項２に記載の使用のためのＭＤＭ２アンタゴニスト。
【請求項４】
患者組織のサンプルが、処置前の癌発現プロファイルを決定するために検査される、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のためのＭＤＭ２アンタゴニスト。
【請求項５】
前記サンプルが、癌ＤＮＡ、ｃｔＤＮＡ、または癌細胞を含む、請求項４に記載の使用のためのＭＤＭ２アンタゴニスト。
【請求項６】
前記検査が、タンパク質、ｍＲＮＡおよび／またはｃｔＤＮＡを検出するためのアッセイを含んでなる、請求項４または５に記載の使用のためのＭＤＭ２アンタゴニスト。
【請求項７】
（ｉ）タンパク質が、イムノアッセイ、タンパク質結合アッセイ、抗体に基づくアッセイ、抗原結合タンパク質に基づくアッセイ、タンパク質に基づくアレイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、フローサイトメトリー、タンパク質アレイ、ブロット、ウエスタンブロット、ネフェロメトリー、比濁法、クロマトグラフィー、質量分析、酵素活性、ラジオイムノアッセイ、免疫蛍光、免疫化学発光、免疫電気化学発光、免疫電気泳動、競合イムノアッセイ、または免疫沈降を用いて検出され；および／または（ｉｉ）ｍＲＮＡがＲＴ－ＰＣＲまたは定量的遺伝子発現アッセイを用いて検出される、請求項６に記載の使用のためのＭＤＭ２アンタゴニスト。
【請求項８】
前記患者が、決定された発現プロファイルに基づいて処置の選択を受ける、請求項４～７のいずれか一項に記載の使用のためのＭＤＭ２アンタゴニスト。
【請求項９】
前記癌が
（ｉ）非小細胞肺癌、中皮腫、膠芽腫もしくは腎明細胞癌；または
（ｉｉ）脳、明細胞腎細胞癌（ｃｃＲＣＣ）、食道癌または黒色腫
である、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用のためのＭＤＭ２アンタゴニスト。
【請求項１０】
前記癌がＰ５３野生型である、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用のためのＭＤＭ２アンタゴニスト。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌治療に関するバイオマーカーに関する。特に、本発明は、ＭＤＭ２アンタゴニストに対して感受性があり得るとして癌細胞を特定する生物学的マーカーを提供する。これらのバイオマーカーは、治療に対する応答を予測するための方法、システムおよびキットに、ならびに癌の個別化治療に組み込むことができる。
続きを表示（約 2,000 文字）【背景技術】
【０００２】
精密医療、または個別化医療は、各患者の遺伝子、環境、ライフスタイルの個人差を考慮に入れた、疾患の治療および予防のための新しいアプローチである。それはしばしば適切な時期に適切な薬物の適切な用量を投与する実践であると言われている。
【０００３】
精密医療の特定の焦点は、所与の患者が特定の薬物に応答するかどうかを予測する必要性である。特定の薬物が個々の患者を効果的に治療するかどうかを予測できる検査は、しばしばコンパニオン診断と呼ばれる。効果的なコンパニオン診断は、効果のない治療を提供する多大な経済的コストを節約しながら、患者の治療結果を改善することができるので、極めて望ましい。新しい治療薬の効果的なコンパニオン診断は、その療法が適正な集団で試行され、最終的に承認される機会を高めることもできる。
【０００４】
精密医療およびコンパニオン診断は、多くの場合、患者が特定の治療に応答する可能性があるかどうかを確実に予測できるバイオマーカーに頼る。あらゆる療法と疾患について信頼できるバイオマーカーを特定することは、非常に重要な課題である。
【０００５】
ＷＯ－Ａ－２０１６／０５６６７３には、臨床応用のための予測分子ツールを提供すると言われている複雑な遺伝子シグネチャーが記載されている。この開示はまた、癌または腫瘍の治療に影響を及ぼし得る抗癌薬、特にＭＤＭ２活性の阻害剤およびＭＤＭ２タンパク質とｐ５３タンパク質の相互作用のアンタゴニストに対する癌または腫瘍の感受性を予測する方法に関する。
【０００６】
ＵＳ－Ａ－２０１５／０２１１０７３にはまた、一般、ＭＤＭ２アンタゴニストに対する癌の応答を予測するためのバイオマーカーとしての少なくとも４つの遺伝子を含んでなる遺伝子パネルが記載されている。
【０００７】
Iorio et al (Cell. 2016 Jul 28;166(3):740-75) “A Landscape of Pharmacogenomic Interactions in Cancer”には、２９の組織由来の１１，２８９の腫瘍で特定された癌による変化（体細胞突然変異、コピー数変化、ＤＮＡのメチル化、および遺伝子発現が組み込まれている）が、どのようにして分子的に注釈が付けられた１，００１のヒト癌細胞株にマッピングでき、２６５の薬物に対する感受性と相関が見出されたかが報告されている。このような研究は、遺伝子型を細胞表現型と関連付け、選択された癌亜集団の治療選択肢を特定するためのリソースを提供するが、臨床的に関連する分子標的癌療法の開発は依然として手ごわい課題である。
【０００８】
精密医療に使用するための信頼性のあるバイオマーカーを特定する必要がなおある。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、ＭＤＭ２アンタゴニストを用いた癌の有効な治療を予測するために使用できるバイオマーカーの特定に基づく。癌患者におけるこれらのバイオマーカーの１以上の特定は、ＭＤＭ２アンタゴニストを用いて患者の癌が治療される可能性があるかどうか、または上手く治療される可能性があるかどうかの判断を行うことを可能とする。よって、特定の側面において、本発明は一般に、ＭＤＭ２アンタゴニスト療法のコンパニオン診断に関する。
【００１０】
本発明において特定されたバイオマーカーは、（ｉ）ＢＡＰ１；ならびに／または（ｉｉ）ＣＤＫＮ２Ａ；ならびに／または（ｉｉｉ）ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＲＳＡＤ２、ＭＸ１、ＢＡＴＦ２、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴＭ１、ＩＳＧ１５、ＣＭＰＫ２、ＩＦＩ２７、ＣＤ７４、ＩＦＩＨ１、ＣＣＲＬ２、ＩＦＩ４４、ＨＥＲＣ６、ＩＳＧ２０、ＩＦＩＴ３、ＨＬＡ－Ｃ、ＯＡＳ１、ＩＦＩ３５、ＩＲＦ９、ＥＰＳＴＩ１、ＵＳＰ１８、ＢＳＴ２、ＣＳＦ１、Ｃ１Ｓ、ＤＨＸ５８、ＴＲＩＭ１４、ＯＡＳＬ、ＩＲＦ７、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＤＤＸ６０、ＬＡＰ３、ＬＡＭＰ３、ＰＡＲＰ１２、ＰＡＲＰ９、ＳＰ１１０、ＰＬＳＣＲ１、ＷＡＲＳ、ＳＴＡＴ１、ＩＲＦ３、ＩＲＦ５、ＭＳＣ、ＪＵＮ、ＳＰＩ１、ＩＲＦ１、ＣＯＭＭＤ３－ＢＭＩ１、ＳＴＡＴ２、ＲＵＮＸ３、ＳＲＥＢＦ１、ＦＬＩ１およびＢＲＣＡ１のうち１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０もしくはそれを超えるものである。これらのタンパク質およびそれらをコードする遺伝子は当技術分野で周知であり、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子ＩＤが以下に提供される。本明細書において使用する場合、これらのバイオマーカーは「本発明のバイオマーカー」と呼ばれる。
（【００１１】以降は省略されています）

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