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公開番号2025148348
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-10-07
出願番号2025097840,2022547823
出願日2025-06-11,2021-02-04
発明の名称標的化された血漿タンパク質分解
出願人ノバルティスアーゲー
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07K 7/08 20060101AFI20250930BHJP(有機化学)
要約【課題】二機能性化合物及びリソソーム分解によって細胞外標的分子の血漿レベルを低下させるための、そのような二機能性化合物を提供する。
【解決手段】二機能性化合物は、細胞外標的分子に結合することができるリガンド(増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン、神経伝達物質、カプシド、可溶性受容体、細胞外分泌タンパク質、抗体、リポタンパク質、エキソソーム、ウイルス、細胞又は細胞膜タンパク質のためのリガンドなど)に共有結合された細胞表面受容体リガンドを有し、細胞表面受容体は、アシアロ糖タンパク質受容体(ASGPR)媒介性リソソーム分解及びマンノース-6-リン酸(M6PR)媒介性リソソーム分解を含む受容体媒介性エンドサイトーシスと関連する。そのような二機能性化合物を含む、FHR3媒介性疾患又は障害の治療における使用のための医薬組成物も提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）：
Ｒ
Ｌ
－Ｌ
Ａ
－Ｔ
Ｌ
式（Ｉ）
（式中、
Ｒ
Ｌ
は、受容体媒介性エンドサイトーシスと関連する細胞表面受容体に結合する部分で
あり；
Ｌ
Ａ
は、リンカーであり；及び
Ｔ
Ｌ
は、細胞外標的に結合する部分である）
の構造を有する二機能性化合物。
続きを表示（約 4,700 文字）【請求項２】
前記細胞外標的は、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン、神経伝達物質、
カプシド、可溶性受容体、細胞外分泌タンパク質、抗体、リポタンパク質、エキソソーム
、ウイルス、細胞又は細胞膜タンパク質から選択される、請求項１に記載の二機能性化合
物。
【請求項３】
前記細胞外標的分子は、ＬＤＬ（ＡｐｏＢ）、Ｌｐ（ａ）、ＡｐｏＣＩＩＩ、ＡＮＧＰ
ＴＬ３、ＡＮＧＰＴＬ４、ＡＮＧＰＴＬ８、因子１１、ＧＤＦ１５、ＬＰＬ、ＰＣＳＫ９
、ＩＬ１β、ＩＬ１７、補体因子Ｂ、補体因子Ｄ、ＭＰＯ、ＩｇＥ、ＩＬ７、ＩＬ１２Ａ
、ＩＬ２３、ＴＮＦＡ、ＣＸＣＲ４、ＭＡＰＴ、ＦＨＲ３、ＴＩＭＰ１、アペリン、ＢＭ
Ｐ６、ＢＭＰ９／ＧＤＦ２、ＣＳＦ－１、ＥＰＯ、ＩＬ５、ＭＦＧＥ８、ＴＳＬＰ、ＴＳ
Ｐ、Ｃ５、ＣＸＣＬ１０、ＦＧＦ２３、ＩＧＦ１、ＩＬ１０、ＩＬ１３、ＩＬ２、ＩＬ６
、ＶＥＧＦＡ、ＮＫＧ２Ｄ、ＺＮＦＲ３、ＡＤＡ２、ｓｕＰＡＲ、ＴＧＦ－β１、ＩＬ４
受容体、ｓトール受容体、ヒスタミン、タウ、プログラニュリン、アルファ－シヌクレイ
ン、毒素、毒液、ＨＢＶ可溶性抗原、ウイルス抗原、プリオンタンパク質、ｓｃＦＶ、Ａ
ＡＶ及び抗ＡＡＶ抗体から選択される、請求項１又は２に記載の二機能性化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）：
Ｒ
Ｌ
－Ｌ
Ａ
－Ｔ
Ｌ
式（Ｉ）
（式中、
Ｒ
Ｌ
は、受容体媒介性エンドサイトーシスと関連する細胞表面受容体に結合する部分で
あり；
Ｌ
Ａ
は、リンカーであり；及び
Ｔ
Ｌ
は、ＰＣＳＫ９又はＦＨＲ３に結合する部分である）
の構造を有する二機能性化合物。
【請求項５】
Ｔ
Ｌ
は、式（Ａ）：
TIFF
2025148348000166.tif
41
170
（式中、
Ｌ
Ａ１
は、
TIFF
2025148348000167.tif
143
170
（式中、Ｌ
Ａ１
の＊＊は、リンカー（Ｌ
Ａ
）への結合点を示し、及びＬ
Ａ１
の＊は、Ｌ
Ａ１
に結合される－Ｃ（＝Ｏ）－基への結合点を示す）
から選択され；
（ａａ）
２
は、Ｌ－プロリン残基及びＤ－プロリン残基から選択されるアミノ酸残基で
あり、（ａａ）
２
のＣ末端は、－ＮＨ－基への結合点であり；
（ａａ）
３
は、Ｌ－アルギニン残基、Ｄ－アルギニン残基、Ｌ－セリン残基、Ｄ－セリ
ン残基、Ｌ－ヒスチジン残基、Ｄ－ヒスチジン残基、Ｌ－アラニン残基及びＤ－アラニン
残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）
３
のＣ末端は、（ａａ）
２
への結合点
であり；
（ａａ）
４
は、Ｌ－アスパラギン酸残基、Ｄ－アスパラギン酸残基、Ｌ－アスパラギン
残基、Ｄ－アスパラギン残基、Ｌ－グルタミン酸残基、Ｄ－グルタミン酸残基、Ｌ－リジ
ン残基、Ｄ－リジン残基、Ｌ－グルタミン残基、Ｄ－グルタミン残基、Ｌ－プロリン残基
、Ｄ－プロリン残基、Ｌ－アラニン残基、Ｄ－アラニン残基、Ｌ－（Ｎ－Ｍｅ）グルタミ
ン酸残基及びＤ－（Ｎ－Ｍｅ）グルタミン酸残基から選択されるアミノ酸残基であり、（
ａａ）
４
のＣ末端は、（ａａ）
３
への結合点であり；
（ａａ）
５
は、Ｌ－（Ｎ－Ｍｅ）アラニン残基、Ｄ－（Ｎ－Ｍｅ）アラニン残基、Ｌ－
（Ｎ－Ｍｅ）グルタミン酸残基及びＤ－（Ｎ－Ｍｅ）グルタミン酸残基から選択されるア
ミノ酸残基であり、（ａａ）
５
のＣ末端は、（ａａ）
４
への結合点であり；
（ａａ）
６
は、Ｌ－（４－フェニル－フェニルアラニン）（Ｂｉｐ）残基、Ｄ－（４－
フェニル－フェニルアラニン）（Ｂｉｐ）残基、Ｌ－（４－トリフルオロメチル－フェニ
ルアラニン）残基、Ｄ－（４－トリフルオロメチル－フェニルアラニン）残基、Ｌ－（３
，４－ジクロロ－フェニルアラニン）残基、Ｄ－（３，４－ジクロロ－フェニルアラニン
）残基、Ｌ－（３－フルオロ－フェニルアラニン）残基、Ｄ－（３－フルオロ－フェニル
アラニン）残基、Ｌ－（４－クロロ－フェニルアラニン）残基及びＤ－（４－クロロ－フ
ェニルアラニン）残基から選択されるアミノ酸残基であり、（ａａ）
６
のＣ末端は、（ａ
ａ）
５
への結合点であり；
【請求項６】
前記Ｔ
Ｌ
は、
Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｐ－Ｔ－Ｔ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｅ－Ａ－Ｐ
－Ｃ＊－Ｌ
Ａ１
－＊＊；
Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｄ－Ｔ－Ｔ－Ｓ－（Ｎ－Ｍｅ）Ｆ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ｅ－Ｎ－Ｓ－Ｐ
－Ｃ＊－Ｌ
Ａ１
－＊＊；
Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｓ－Ｔ－Ｔ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｄ－Ｒ－Ｐ
－Ｃ＊－Ｌ
Ａ１
－＊＊；
Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｄ－Ｔ－Ｔ－Ｓ－（Ｎ－Ｍｅ）Ｆ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｎ－Ｓ－Ｐ
－Ｃ＊－Ｌ
Ａ１
－＊＊；
Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｄ－Ｓ－Ｔ－Ｙ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｎ－Ｈ－Ｐ
－Ｃ＊－Ｌ
Ａ１
－＊＊；
Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｄ－Ｔ－Ｔ－Ｓ－（Ｎ－Ｍｅ）Ｆ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｅ－Ｓ－Ｐ
－Ｃ＊－Ｌ
Ａ１
－＊＊；
Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｄ－Ｔ－Ｔ－Ｓ－（Ｎ－Ｍｅ）Ｆ－（ｐ－ＣＦ
３
）Ｆ－（Ｎ－Ｍｅ）
Ａ－Ｅ－Ｓ－Ｐ－Ｃ＊－Ｌ
Ａ１
－＊＊；
Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｄ－Ｔ－Ｔ－Ｓ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｋ－Ｓ－Ｐ
－Ｃ＊－Ｌ
Ａ１
－＊＊；
Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｓ－Ｔ－Ｔ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｄ－Ｓ－Ｐ
－Ｃ＊－Ｌ
Ａ１
－＊＊；
Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｓ－Ｔ－Ｔ－Ｓ－（Ｎ－Ｍｅ）Ｆ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｄ－Ｒ－Ｐ
－Ｃ＊－Ｌ
Ａ１
－＊＊；
Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｄ－Ｔ－Ｔ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｅ－Ｓ－Ｐ
－Ｃ＊－Ｌ
Ａ１
－＊＊；
Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｓ－Ｔ－Ｔ－（ｐ－ＣＦ
３
）Ｆ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－（ｐ－ＣＦ
３
）Ｆ
－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｅ－Ｒ－Ｐ－Ｃ＊－Ｌ
Ａ１
－＊＊；
Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｓ－Ｔ－Ｔ－Ｓ－（Ｎ－Ｍｅ）Ｆ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｅ－Ｓ－Ｐ
－Ｃ＊－Ｌ
Ａ１
－＊＊；
Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｓ－Ｔ－Ｔ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ｆ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－Ｅ－Ｓ－Ｐ
－Ｃ＊－Ｌ
Ａ１
－＊＊；
Ａｃ＊－Ｆ－Ｖ－Ｓ－Ｔ－Ｔ－Ｂ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａ－（３，４－ジＣｌ）Ｆ－（Ｎ－Ｍ
ｅ）Ａ－Ｄ－Ｒ－Ｐ－Ｃ＊－Ｌ
Ａ１
－＊＊；
【請求項７】
Ｌ
Ａ１
は、
TIFF
2025148348000168.tif
45
170
（式中、Ｌ
Ａ１
の＊＊は、リンカー（Ｌ
Ａ
）への結合点を示し、及びＬ
Ａ１
の＊は、Ｌ
Ａ１
に結合される－Ｃ（＝Ｏ）－基への結合点を示す）
である、請求項５又は６に記載の二機能性化合物。
【請求項８】
Ｔ
Ｌ
は、
TIFF
2025148348000169.tif
230
170
から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の二機能性化合物。
【請求項９】
Ｔ
Ｌ
は、
TIFF
2025148348000170.tif
67
170
である、請求項１～８のいずれか一項に記載の二機能性化合物。
【請求項１０】
Ｔ
Ｌ
は、式（Ｂ）：
TIFF
2025148348000171.tif
68
170
（式中、
Ｘ
Ｂ１
は、Ｃ又はＮであり；
Ｒ
Ｂ１
は、Ｈ、（Ｃ
１
～Ｃ
６
）アルキル又は（Ｃ
１
～Ｃ
６
）ハロアルキルであるか；又
は
Ｒ
Ｂ１
及びＲ
Ｂ１１
は、それらが結合される原子と合わせて、＝（Ｏ）、（Ｃ
１
～Ｃ
６
）アルキル及び（Ｃ
１
～Ｃ
６
）ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の
置換基で任意選択により置換されている、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ
原子を含む５～７員ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ
Ｂ２
は、（Ｃ
１
～Ｃ
６
）アルコキシ、（Ｃ
１
～Ｃ
６
）アルキル、－Ｌ
Ｂ１
－、（Ｃ
１
～Ｃ
６
）ハロアルキル、（Ｃ
１
～Ｃ
６
）ヒドロキシアルキル、（Ｃ
３
～Ｃ
７
）シクロアル
キル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリ
ルであり、前記アルキルは、任意選択により、（Ｃ
１
～Ｃ
６
）アルコキシ、（Ｃ
１
～Ｃ
６
）ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ
１
～Ｃ
６
）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝
Ｏ）Ｏ（Ｃ
１
～Ｃ
６
）アルキル、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ
１
～Ｃ
６
）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）
ＮＲ
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞膜中に存在するか又は細胞外にある標的分子の受容体媒介性エンドサイ
トーシス又はリソソーム分解の分野に関する。
続きを表示（約 2,800 文字）【背景技術】
【０００２】
従来のタンパク質に向けられる治療薬は、例えば、酵素阻害剤及び受容体アンタゴニス
トなど、タンパク質機能を妨害するか、又は多くのモノクローナル抗体薬物の場合のよう
に免疫エフェクターをリクルートすることによって疾患を治療する。しかしながら、不完
全に理解されるか又は容易に阻害されない分子機能を有する転写因子、足場タンパク質、
凝集体形成タンパク質、脂質担体、ムチン、オーファン受容体及び多機能分子など、潜在
的な治療上のタンパク質標的は、従来の治療アプローチによって新薬の開発につながらな
い。標的タンパク質分解（ＴＰＤ）は、機能を阻害するのではなく、標的タンパク質の分
解を介して標的タンパク質の量を制御することによる、これらの新薬の開発につながらな
い疾患を引き起こしているタンパク質及びシグナル伝達経路の治療に対する治療上のアプ
ローチである。
【０００３】
標的タンパク質分解系の例としては、タンパク質分解誘導キメラ（ＰＲＯＴＡＣ）（Ｋ
．Ｍ．Ｓａｋａｍｏｔｏｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９８
，８５５４－８５５９，（２００１）及びＧ．Ｅ．Ｗｉｎｔｅｒｅｔａｌ．，Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ．３４８，１３７６－１３８１（２０１５））、ｄＴＡＧ（Ｂ．Ｎａｂｅｔｅ
ｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１４，４３１（２０１８））、Ｔｒｉｍ－Ａ
ｗａｙ（Ｄ．Ｃｌｉｆｔｅｔａｌ．，Ｃｅｌｌ．，１７１，１６９２－１７０６．ｅ
１８（２０１７））、シャペロン媒介性オートファジー標的化（Ｘ．Ｆａｎｅｔａｌ
．，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１７，４７１－４８０（２０１４））及びＳＮＩＰＥ
Ｒ（Ｍ．Ｎａｉｔｏｅｔａｌ．，ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ．ＴｏｄａｙＴｅｃｈｎ
ｏｌ．，（２０１９）が挙げられる。ＰＲＯＴＡＣは、Ｅ３ユビキチンリガーゼと、それ
らの目的の標的との間に架橋を形成することにより、ユビキチン化及びプロテアソームに
よる分解を促進する（Ｇ．Ｍ．Ｂｕｒｓｌｅｍｅｔ．ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１
１７，１１２６９－１１３０１（２０１７）。これらの分解系は、細胞内タンパク質を分
解するプロテアソーム経路を利用する。さらに、細胞外タンパク質（分泌及び細胞膜タン
パク質）の分解のためのリソソーム経路を利用する分解系が報告されているが（Ｓ．Ｂａ
ｎｉｋｅｔａｌ．，ＣｈｅｍＲｘｉｖ，２０１９及びＰ．Ｃ．Ｎ．Ｒｅｎｓｅｎｅ
ｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７，５７９８－５８０８，２００４）、増殖因
子、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン、神経伝達物質、カプシド、可溶性受容体、細
胞外分泌タンパク質、抗体、リポタンパク質、エキソソーム、ウイルス、細胞及び細胞膜
タンパク質などの細胞外標的の分解のための戦略は、満たされていないニーズのままであ
る。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、二機能性化合物及び受容体媒介性エンドサイトーシスに続くリソソーム分解
により、患者において細胞外標的分子の血漿レベルを低下させるための、そのような二機
能性化合物の使用に関し、それにより、そのような細胞外分子によって媒介される疾患状
態及び／又は状態の治療における医薬品として使用される。したがって、本発明は、二機
能性化合物並びにリソソーム分解による増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン
、神経伝達物質、カプシド、可溶性受容体、細胞外分泌タンパク質、抗体、リポタンパク
質、エキソソーム、ウイルス、細胞及び細胞膜タンパク質などの細胞外標的分子の標的分
解におけるそれらの使用を提供する。本発明は、二機能性化合物並びにアシアロ糖タンパ
ク質受容体（ＡＳＧＰＲ）媒介性リソソーム分解による増殖因子、サイトカイン、ケモカ
イン、ホルモン、神経伝達物質、カプシド、可溶性受容体、細胞外分泌タンパク質、抗体
、リポタンパク質、エキソソーム、ウイルス、細胞及び細胞膜タンパク質などの細胞外標
的分子の標的分解におけるそれらの使用をさらに提供する。本発明は、二機能性化合物並
びにマンノース－６－リン酸（Ｍ６ＰＲ）媒介性リソソーム分解による増殖因子、サイト
カイン、ケモカイン、ホルモン、神経伝達物質、カプシド、可溶性受容体、細胞外分泌タ
ンパク質、抗体、リポタンパク質、エキソソーム、ウイルス、細胞及び細胞膜タンパク質
などの細胞外標的分子の標的分解におけるそれらの使用も提供する。
【０００５】
本発明の二機能性化合物は、特に、目的の細胞外標的によって調節される疾患状態及び
状態の治療のために患者に重要な臨床的有用性を提供し得る。
【０００６】
本発明の二機能性化合物は、細胞外標的分子（増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、
ホルモン、神経伝達物質、カプシド、可溶性受容体、細胞外分泌タンパク質、抗体、リポ
タンパク質、エキソソーム、ウイルス、細胞又は細胞膜タンパク質など）に結合すること
ができるリガンドに共有結合された細胞表面受容体リガンドを含み、細胞表面受容体は、
受容体媒介性エンドサイトーシスと関連する。
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）：
Ｒ
Ｌ
－Ｌ
Ａ
－Ｔ
Ｌ
（Ｉ）
（式中、
Ｒ
Ｌ
は、受容体媒介性エンドサイトーシスと関連する細胞表面受容体に結合する部分であ
り；
Ｌ
Ａ
は、リンカーであり；及び
Ｔ
Ｌ
は、細胞外標的に結合する部分である）
の構造を有する二機能性化合物をさらに提供する。
【０００８】
本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の二機能性化合物及び薬学的に許容される担体を含む
医薬組成物をさらに提供する。
【０００９】
別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物及び１種以上の薬学的に許容さ
れる担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）の二機能性化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を
さらに提供する。
（【００１１】以降は省略されています）

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