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公開番号2025118612
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-13
出願番号2025061161,2023061386
出願日2025-04-02,2015-04-07
発明の名称抗CD19キメラ抗原受容体を使用する癌の処置
出願人ノバルティスアーゲー,ザトラスティーズオブザユニバーシティオブペンシルバニア
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 40/11 20250101AFI20250805BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】表面抗原分類19タンパク質(CD19)の発現と関係する疾患を処置するための、キメラ抗原受容体(CAR)を発現するように操作したT細胞を使用する組成物を提供する。
【解決手段】CD19の発現と関係する疾患を有する哺乳動物の処置において、1以上のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用するためのCD19と結合するCAR分子を発現する細胞を含む組成物であって、ここで、キナーゼ阻害剤がブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ4(CDK4)阻害剤、mTOR阻害剤またはマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ相互作用キナーゼ(MNK)阻害剤から選択される、組成物が提供される。
【選択図】図60
特許請求の範囲【請求項１】
ＣＤ１９の発現と関係する疾患を有する哺乳動物の処置において、１以上のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用するためのＣＤ１９と結合するＣＡＲ分子を発現する細胞(例えば、細胞の集団)(“ＣＡＲ１９発現細胞”)を含む組成物であって、ここで、キナーゼ阻害剤がブルトン型チロシンキナーゼ(ＢＴＫ)阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ４(ＣＤＫ４)阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤またはマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ相互作用キナーゼ(ＭＮＫ)阻害剤から選択される、組成物。
続きを表示（約 1,300 文字）【請求項２】
哺乳動物にブルトン型チロシンキナーゼ(ＢＴＫ)阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ４(ＣＤＫ４)阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤またはマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ相互作用キナーゼ(ＭＮＫ)阻害剤から選択される１以上のキナーゼ阻害剤と組み合わせて、ＣＤ１９と結合するＣＡＲ分子を発現する細胞(例えば、細胞の集団)(ＣＡＲ１９発現細胞)の有効量を投与することを含む、ＣＤ１９の発現と関係する疾患を有する哺乳動物を処置する方法。
【請求項３】
キナーゼ阻害剤およびＣＡＲ１９発現細胞を第一選択の治療として哺乳動物に投与する、請求項１または２に記載の使用または方法。
【請求項４】
ＣＡＲ１９発現細胞を、哺乳動物にキナーゼ阻害剤の投与後に投与する、請求項１または２に記載の使用または方法。
【請求項５】
(ｉ)ＣＡＲ１９発現細胞をキナーゼ阻害剤の投与の休止後に投与するか、または
(ii)キナーゼ阻害剤の投与をＣＡＲ１９発現細胞の投与前に開始し、ＣＡＲ１９発現細胞を、継続しているキナーゼ阻害剤の投与と組み合わせて投与する、
請求項４に記載の使用または方法。
【請求項６】
哺乳動物がＢＴＫ阻害剤(例えば、イブルチニブ)に対する完全または部分応答者またはＣＡＲ１９発現細胞に対する完全または部分応答者であるまたはそうであると決定される、請求項１～４のいずれかに記載の使用または方法。
【請求項７】
ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブ、ＧＤＣ－０８３４、ＲＮ－４８６、ＣＧＩ－５６０、ＣＧＩ－１７６４、ＨＭ－７１２２４、ＣＣ－２９２、ＯＮＯ－４０５９、ＣＮＸ－７７４またはＬＦＭ－Ａ１３から選択される、請求項１～６のいずれかに記載の使用または方法。
【請求項８】
ＣＤＫ４阻害剤がパルボシクリブ、アロイシンＡ、フラボピリドール、２－(２－クロロフェニル)－５,７－ジヒドロキシ－８－[(３Ｓ,４Ｒ)－３－ヒドロキシ－１－メチル－４－ピペリジニル]－４－クロメノン、クリゾチニブ(ＰＦ－０２３４１０６６、Ｐ２７６－００、ＲＡＦ２６５、インジスラムロスコビチン、ジナシクリブ、ＢＭＳ３８７０３２、ＭＬＮ８０５４、ＡＧ－０２４３２２、ＡＴ７５１９、ＡＺＤ５４３８、ＢＭＳ９０８６６２またはリボシクリブから選択される、請求項１～６のいずれかに記載の使用または方法。
【請求項９】
ｍＴＯＲ阻害剤がラパマイシン、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、セマピモド、ＡＺＤ８０５５、ＰＦ０４６９１５０２、ＳＦ１１２６、ＸＬ７６５またはＯＳＩ－０２７のようなラパマイシンアナログから選択される、請求項１～６のいずれかに記載の使用または方法。
【請求項１０】
ＭＮＫ阻害剤がＣＧＰ０５２０８８、ＣＧＰ５７３８０、セルコスポラミド、ＥＴＣ－１７８０４４５－２または４－アミノ－５－(４－フルオロアニリノ)－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジンから選択される、請求項１～６のいずれかに記載の使用または方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国出願６１／９７６,３９６号(２０１４年４月７出願)、米国出願６２／００７,３０９号(２０１４年６月３日出願)、米国出願６２／０３６,４９３号(２０１４年８月１２日出願)、米国出願６２／０７６,２３８号(２０１４年１１月６日出願)、米国出願６２／０８７,８８８号(２０１４年１２月５日出願)および米国出願６２／０９７,２７８号(２０１４年１２月２９日出願)に基づく優先権を主張し、これらの内容を、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
続きを表示（約 4,300 文字）【０００２】
配列表
本出願は配列表を含み、これはASCII形式で電子的に提供しており、ここに、その全体を包含させる。２０１５年４月６日に作成した該ASCIIコピーは名称N2067-7051WO_SL.txtであり、サイズ252,236バイトである。
【０００３】
発明の分野
本発明は、一般に、表面抗原分類１９タンパク質(ＣＤ１９)の発現と関係する疾患を処置するための、例えば、キナーゼ阻害剤および／またはサイトカインのような他の薬剤と、例えば組み合わせて、キメラ抗原受容体(ＣＡＲ)を発現するように操作したＴ細胞の使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
Ｂ細胞悪性腫瘍を有する多くの患者は、標準的治療では不治である。さらに、伝統的処置選択肢は、しばしば重篤な副作用を有する。癌免疫療法が試みられているが、いくつかの障害が、臨床的有効性の達成を、極めて困難な目標としている。数百ものいわゆる腫瘍抗原が同定されているが、これらは一般に自己由来であり、ゆえに、免疫原性が乏しい。さらに、腫瘍は、自身を免疫攻撃の開始および伝播に適さないようにするいくつかの機構を使用する。
【０００５】
Ｔ細胞をＢ細胞悪性腫瘍のような癌細胞上の適当な細胞表面分子に再指向させることに依存するキメラ抗原受容体(ＣＡＲ)修飾自己Ｔ細胞(ＣＡＲＴ)治療を使用する最近の開発は、免疫系の力をＢ細胞悪性腫瘍および他の癌の処置に利用する有望な結果を示す(例えば、Sadelain et al., Cancer Discovery 3:388-398 (2013)参照)。マウス由来ＣＡＲＴ１９(すなわち、“ＣＴＬ０１９”)の臨床結果は、ＣＬＬならびに小児ＡＬＬを有する患者における完全寛解の確立に見込みを示している(例えば、Kalos et al., Sci Transl Med 3:95ra73 (2011), Porter et al., NEJM 365:725-733 (2011), Grupp et al., NEJM 368:1509-1518 (2013))。遺伝子修飾したＴ細胞上のキメラ抗原受容体が標的細胞を認識し破壊する能力以外に、治療的Ｔ細胞治療の成功には、時間をかけて増殖し、持続する能力を有することおよび逃亡白血病細胞をさらにモニターすることが必要である。Ｔ細胞の可変性の品質は、アネルギー、抑制または疲弊のいずれの結果であれ、ＣＡＲ形質転換Ｔ細胞の性能に影響するが、当業者は、現時点で限られた管理しか有しない。有効とするために、ＣＡＲで形質転換した患者のＴ細胞が存続し、ＣＡＲの抗原に応答して増殖する能力を維持する必要がある。マウスｓｃＦｖを含むＣＡＲＴ１９を用いて、ＡＬＬ患者Ｔ細胞はこれを実施できることが示された(例えば、Grupp et al., NEJM 368:1509-1518 (2013)参照)。
【発明の概要】
【０００６】
発明の要約
本発明は、少なくとも一部、キメラ抗原受容体(ＣＡＲ)分子(例えば、Ｂ細胞抗原、例えば、表面抗原分類１９タンパク質(ＣＤ１９)(例えば、OMIM Acc. No. 107265、Swiss Prot. Acc No. P15391)に結合するＣＡＲを発現する、免疫エフェクター細胞(例えば、Ｔ細胞またはＮＫ細胞)を使用する、癌(例えば、血液癌または他のＢ細胞悪性腫瘍)のような障害を処置する組成物および方法に関する。組成物は、Ｂ細胞ターゲティングＣＡＲを発現する免疫エフェクター細胞(例えば、Ｔ細胞またはＮＫ細胞)を、キナーゼ阻害剤(例えば、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＭＮＫ阻害剤、デュアルＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤またはこれらの組み合わせの１以上)と組み合わせて含み、方法はその投与を含む。ある態様において、組み合わせは、いずれかの単独治療と比較して、臨床的有効性を維持するかまたは良好である。本発明は、さらに、Ｂ細胞抗原、例えば、ＣＤ１９の発現と関係する障害(例えば、癌、例えば、血液癌)を処置するための、キナーゼ阻害剤(例えば、サイクリン依存性キナーゼ４(ＣＤＫ４)阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ(ＢＴＫ)阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ相互作用キナーゼ(ＭＮＫ)阻害剤、デュアルホスファチジルイノシトール３－キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)／ｍＴＯＲ阻害剤またはこれらの組み合わせから選択される１以上のキナーゼ阻害剤)と組み合わせた、Ｂ細胞抗原、例えば、ＣＤ１９と結合するＣＡＲ分子を発現するように操作した細胞、例えば、免疫エフェクター細胞(例えば、Ｔ細胞またはＮＫ細胞)の使用に関する。
【０００７】
従って、ある面において、本発明は、Ｂ細胞抗原、例えば、ＣＤ１９の発現と関係する疾患を有する対象、例えば、哺乳動物を処置する方法に関する。方法は、哺乳動物に、キナーゼ阻害剤、例えば、ここに記載するキナーゼ阻害剤と組み合わせて、Ｂ細胞抗原と結合するＣＡＲ分子を発現する細胞、例えば、免疫エフェクター細胞(例えば、Ｔ細胞またはＮＫ細胞)の有効量を投与することを含む。ある態様において、ＣＡＲ分子はＣＤ１９に結合し、例えば、ＣＡＲ分子はここに記載するＣＤ１９に結合する。他の態様において、ＣＡＲ分子は、ＣＤ２０、ＣＤ２２またはＲＯＲ１の１以上と結合する。
【０００８】
ある態様において、Ｂ細胞抗原の発現(例えば、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２またはＲＯＲ１の１以上の発現)と関係する疾患は、癌、悪性腫瘍または骨髄異形成、骨髄異形成症候群もしくは前白血病状態のような前癌状態のような増殖性疾患またはＢ細胞抗原、例えば、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２またはＲＯＲ１の１以上の発現と関係する非癌関連疾患である。ある態様において、疾患は固形または液性腫瘍である。ある態様において、癌は膵臓癌である。ある態様において、疾患は血液癌である。ある態様において、血液癌は白血病である。ある態様において、癌は、Ｂ細胞急性リンパ系白血病(ＢＡＬＬ)、Ｔ細胞急性リンパ系白血病(ＴＡＬＬ)、小リンパ球性白血病(ＳＬＬ)、急性リンパ系白血病(ＡＬＬ)を含むが、これらに限定されない１以上の急性白血病；慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)を含むが、これらに限定されない１以上の慢性白血病からなる群から選択される。さらなる血液癌または血液学的状態は、マントル細胞リンパ腫(ＭＣＬ)、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽細胞性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)、濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、小細胞もしくは大細胞濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性状態、ＭＡＬＴリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成および骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質芽細胞性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物およびワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症を含むが、これらに限定されない。ある態様において、Ｂ細胞抗原(例えば、例えば、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２またはＲＯＲ１の１以上)発現と関係する疾患は、骨髄球性血液細胞の産生不全(または異形成)によりまとめられる血液学的状態の雑多なコレクションである“前白血病状態”である。ある態様において、Ｂ細胞抗原(例えば、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２またはＲＯＲ１の１以上)発現と関係する疾患は、Ｂ細胞抗原(例えば、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２またはＲＯＲ１の１以上)を発現する非定型および／または非古典的癌、悪性腫瘍、前癌状態または増殖性疾患を含むが、これらに限定されない。ここに記載するＢ細胞抗原(例えば、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２またはＲＯＲ１の１以上)発現と関係する疾患のあらゆる組み合わせを、ここに記載する方法および組成物により処置できる。
【０００９】
ある態様において、Ｂ細胞抗原(例えば、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２またはＲＯＲ１の１以上)の発現と関係する疾患は、リンパ腫、例えば、ＭＣＬ、ホジキンリンパ腫またはＤＬＢＣＬである。ある態様において、Ｂ細胞抗原(例えば、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２またはＲＯＲ１の１以上)の発現と関係する疾患は、白血病、例えば、ＳＬＬ、ＣＬＬおよび／またはＡＬＬである。ある態様において、Ｂ細胞抗原の発現と関係する疾患は多発性骨髄腫、例えば、フローサイトメトリーおよびＲＴ－ＰＣＲの両者により検出して、例えば、ＣＤ１９陰性である、例えば、新生物形質細胞の大多数(９９.９５％)がＣＤ１９陰性表現型を有する多発性骨髄腫である。
【００１０】
ある態様において、キナーゼ阻害剤は、ＣＤＫ４阻害剤、例えば、ここに記載するＣＤＫ４阻害剤、例えば、６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－(５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－イルアミノ)－８Ｈ－ピリド[２,３－ｄ]ピリミジン－７－オン、ヒドロクロライド(パルボシクリブまたはＰＤ０３３２９９１とも呼ぶ)のような、例えば、ＣＤ４／６阻害剤である。ある態様において、キナーゼ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤、例えば、イブルチニブのような、例えば、ここに記載するＢＴＫ阻害剤である。ある態様において、キナーゼ阻害剤は、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシン、ラパマイシンアナログ、ＯＳＩ－０２７のような、例えば、ここに記載するｍＴＯＲ阻害剤である。ｍＴＯＲ阻害剤は、例えば、ｍＴＯＲＣ１阻害剤および／またはｍＴＯＲＣ２阻害剤、例えば、ここに記載するｍＴＯＲＣ１阻害剤および／またはｍＴＯＲＣ２阻害剤であり得る。ある態様において、キナーゼ阻害剤は、ＭＮＫ阻害剤、例えば、４－アミノ－５－(４－フルオロアニリノ)－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジンのような、例えば、ここに記載するＭＮＫ阻害剤である。ＭＮＫ阻害剤は、例えば、ＭＮＫ１ａ、ＭＮＫ１ｂ、ＭＮＫ２ａおよび／またはＭＮＫ２ｂ阻害剤であり得る。ある態様において、阻害剤はデュアルＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＰＦ－０４６９５１０２であり得る。
（【００１１】以降は省略されています）

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