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公開番号2025114740
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-05
出願番号2025078359,2022187930
出願日2025-05-09,2015-08-17
発明の名称相同組換え欠損を評価するための方法および材料
出願人ミリアド・ジェネティックス・インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類C12Q 1/68 20180101AFI20250729BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】相同組換え欠損(HRD)またはHRDシグネチャーの存在に関して試料(例えば、癌細胞)を評価することに関する方法および材料を提供する。
【解決手段】DNA傷害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害薬、またはPARP阻害薬を含む癌治療レジメンに対する患者反応を予測するインビトロ方法であって、
(1)癌細胞を含む試料において、癌患者の癌細胞の少なくとも1対のヒト染色体における、インジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域、および/またはインジケーターLST領域から選択される少なくとも2種類を含むインジケーターCA領域の数を決定する段階;および
(2)その試料におけるインジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域、またはインジケーターLST領域の数が参照数よりも多い患者を、該癌治療レジメンに反応する見込みが高いと診断する段階
を含む、方法である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
DNA傷害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害薬、またはPARP阻害薬を含む癌治療レジメンに対する患者反応を予測するインビトロ方法であって、
（1）癌細胞を含む試料において、癌患者の癌細胞の少なくとも1対のヒト染色体における、インジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域、および/またはインジケーターLST領域から選択される少なくとも2種類を含むインジケーターCA領域の数を決定する段階；および
（2）その試料におけるインジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域、またはインジケーターLST領域の数が参照数よりも多い患者を、該癌治療レジメンに反応する見込みが高いと診断する段階
を含む、方法。
続きを表示（約 1,800 文字）【請求項２】
少なくとも1対のヒト染色体がゲノム全体を代表する、請求項1記載の方法。
【請求項３】
インジケーターCA領域が少なくとも2対、3対、4対、5対、6対、7対、8対、9対、10対、11対、12対、13対、14対、15対、16対、17対、18対、19対、20対または21対のヒト染色体において決定される、請求項1または請求項2記載の方法。
【請求項４】
癌細胞が卵巣癌細胞、乳癌細胞、または食道癌細胞である、請求項1～3のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
インジケーターLOH領域の参照数が2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50であるかまたはそれを上回り、インジケーターTAI領域の参照数が2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50であるかまたはそれを上回り、かつインジケーターLST領域の参照数が2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40 45、50であるかまたはそれを上回る、請求項1～4のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
インジケーターLOH領域が、長さが少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50メガベースであるかまたはそれを上回るが完全な染色体または完全な染色体腕のどちらよりも短いLOH領域と定義され、インジケーターTAI領域が、長さが少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50メガベースであるかまたはそれを上回るがセントロメアを越えては広がらないTAI領域と定義され、かつインジケーターLST領域が、長さが少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50メガベースであるかまたはそれを上回るLST領域と定義される、請求項1～5のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
DNA傷害剤がシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン（oxalaplatin）もしくはピコプラチンであり、アントラサイクリンがエピルビシン（epirubincin）もしくはドキソルビシンであり、トポイソメラーゼI阻害薬がカンプトテシン（campothecin）、トポテカンもしくはイリノテカンであり、またはPARP阻害薬がイニパリブ、オラパリブもしくはベリパリブ（velapirib）である、請求項1～6のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
癌治療レジメンに反応する見込みが高いと診断された患者に癌治療レジメンを施与する段階をさらに含む、請求項1～7のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
白金系抗癌剤（platinum agent）を含む癌治療レジメンに対する患者反応を予測するインビトロ方法であって、
（1）癌細胞を含む試料において、癌患者の癌細胞の少なくとも1対のヒト染色体における、インジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域、および/またはインジケーターLST領域から選択される少なくとも2種類を含むインジケーターCA領域の数を決定する段階；
（2）癌細胞を含む試料がBRCA1またはBRCA2を欠損しているか否かを判定する段階；および
（3）その試料において、（a）インジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域、もしくはインジケーターLST領域の数が参照数より大きいか、または（b）BRCA1もしくはBRCA2が欠損しているか、または（a）と（b）の両方のいずれかである患者を、該癌治療レジメンに反応する見込みが高いと診断する段階
を含む、方法。
【請求項１０】
少なくとも1対のヒト染色体がゲノム全体を代表する、請求項9記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2014年8月15日に提出された米国仮出願第62／037,764号、および2014年10月6日に提出された米国通常特許出願第14／507,412号（「412号出願」）に対する優先権の恩典を主張し、それらのすべての内容は参照により本明細書に組み入れられる。この412号出願は当初、誤って米国通常特許出願として提出され、上記の出願日を付与された。これは現在、米国仮出願への変更の過程にあり、それに対する出願番号はまだ割り当てられていない。当該番号が米国特許商標庁より適正に割り当てられた時点で、本国際出願は当該仮出願の優先権の恩典をさらに主張することになる上、かつそのことを主張していたとみなされる。
続きを表示（約 5,600 文字）【背景技術】
【０００２】
背景
癌は重大な公衆衛生上の問題であり、米国では2009年だけで562,340人が癌で死亡している。American Cancer Society, Cancer Facts & Figures 2009（非特許文献1）（American Cancer Societyのウェブサイトで入手可能）。癌治療における最も重要な課題の1つは、患者自身の癌の関連する臨床的に有用な特徴を発見し、続いて、これらの特徴に基づいて、患者の癌に最も適した治療計画を施行することである。この個別化医療の分野は進展しているものの、患者の癌を特徴づけるためのさらに優れた分子診断ツールは依然として大いに必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
American Cancer Society, Cancer Facts & Figures 2009
【発明の概要】
【０００４】
概要
本文書は、試料（例えば、癌細胞またはそれに由来する核酸）を、特定の染色体異常（「CA」）の検出に基づいて、相同組換え欠損（HRD）（例えば、HRDシグネチャー）について評価することに関する方法および材料に関する。例えば、本文書は、細胞（例えば、癌細胞）がHRDを有する（例えば、HRDシグネチャーを呈する）か否かを判定するためにCA領域を検出するための方法および材料を提供する。本文書はまた、特定の癌治療レジメンに反応する可能性が高い癌患者を、HRDの存在、不在または重症度に基づいて同定するための材料および方法も提供する。本文書の全体を通じて、別に指示する場合を除き、HRDおよび相同依存性修復（HDR）欠損は同義に用いられる。
【０００５】
全体として、本発明の1つの局面は、癌細胞またはそれに由来するDNA（例えば、ゲノムDNA）におけるHRDを評価するための方法を特徴とする。いくつかの態様において、本方法は、（a）試料もしくはそれに由来するDNAにおいて、試料もしくはそれに由来するDNAの少なくとも1対のヒト染色体（例えば、ヒトX／Y性染色体対以外の任意のヒト染色体対）中のCA領域（本明細書中に定義する通り）を検出する段階、ならびに（b）前記CA領域の数、サイズ（例えば、長さ）、および／または特徴を決定する段階を含むか、またはこれらの段階から本質的になる。いくつかの態様において、CA領域は、ゲノム全体を代表するいくつかの染色体対において分析される（例えば、CA領域の数およびサイズがゲノム全体にわたるCA領域の数およびサイズを代表すると予想されるのに十分な染色体を分析する）。
【０００６】
本発明のさまざまな局面は、試料におけるHRDを評価する（例えば、検出する）ために、2種類またはそれを上回る種類のCA領域の複合分析を用いることを伴う。そのような方法において有用な3種類のCA領域には、（1）ヘテロ接合性消失を示す染色体領域（本明細書中に定義される「LOH領域」）、（2）テロメアアレル不均衡を示す染色体領域（本明細書中に定義される「TAI領域」）、および（3）大規模トランジションを示す染色体領域（本明細書中に定義される「LST領域」）。ある特定のサイズ、染色体位置または特徴を持つCA領域（例えば、本明細書中に定義される「インジケーターCA領域」）は、本明細書に記載の本発明のさまざまな局面において特に有用である。
【０００７】
したがって、1つの局面において、本発明は、試料におけるHRDを評価する（例えば、検出する）方法であって、（1）試料における、ある特定のサイズまたは特徴を持つLOH領域（例えば、本明細書中に定義される「インジケーターLOH領域」）の総数を決定する段階；（2）試料における、ある特定のサイズまたは特徴を持つTAI領域（例えば、本明細書中に定義される「インジケーターTAI領域」）の総数を決定する段階；ならびに（3）（1）および（2）で行われた決定に少なくとも部分的に基づいて、試料におけるHRDを評価する段階、を含む方法を提供する。別の局面において、本発明は、試料におけるHRDを評価する（例えば、検出する）方法であって、（1）試料における、ある特定のサイズまたは特徴を持つLOH領域（例えば、本明細書中に定義される「インジケーターLOH領域」）の総数を決定する段階；（2）試料における、ある特定のサイズまたは特徴を持つLST領域（例えば、本明細書中に定義される「インジケーターLST領域」）の総数を決定する段階；ならびに（3）（1）および（2）で行われた決定に少なくとも部分的に基づいて、試料におけるHRDを評価する段階、を含む方法を提供する。別の局面において、本発明は、試料におけるHRDを評価する（例えば、検出する）方法であって、（1）試料における、ある特定のサイズまたは特徴を持つTAI領域（例えば、本明細書中に定義される「インジケーターTAI領域」）の総数を決定する段階；（2）試料における、ある特定のサイズまたは特徴を持つLST領域（例えば、本明細書中に定義される「インジケーターLST領域」）の総数を決定する段階；ならびに（3）（1）および（2）で行われた決定に少なくとも部分的に基づいて、試料におけるHRDを評価する段階、を含む方法を提供する。別の局面において、本発明は、試料におけるHRDを評価する（例えば、検出する）方法であって、（1）試料における、ある特定のサイズまたは特徴を持つLOH領域（例えば、本明細書中に定義される「インジケーターLOH領域」）の総数を決定する段階；（2）試料における、ある特定のサイズまたは特徴を持つTAI領域（例えば、本明細書中に定義される「インジケーターTAI領域」）の総数を決定する段階；（3）試料における、ある特定のサイズまたは特徴を持つLST領域（例えば、本明細書中に定義される「インジケーターLST領域」）の総数を決定する段階；ならびに（4）（1）、（2）および（3）で行われた決定に少なくとも部分的に基づいて、試料におけるHRDを評価する（例えば、検出する）段階、を含む方法を提供する。
【０００８】
1つの局面において、本発明は、患者試料におけるHRDの存在または不在を診断する方法であって、（1）試料における、ある特定のサイズまたは特徴を持つLOH領域（例えば、本明細書中に定義される「インジケーターLOH領域」）の総数を決定する（例えば、検出する）ために、1つまたは複数の患者試料を分析する（例えば、アッセイする）段階；（2）試料における、ある特定のサイズまたは特徴を持つTAI領域（例えば、本明細書中に定義される「インジケーターTAI領域」）の総数を決定する（例えば、検出する）ために、1つまたは複数の患者試料を分析する（例えば、アッセイする）段階；ならびに（3）（a）（1）からの数および／もしくは（2）からの数が何らかの参照数を上回る場合に患者試料中にHRDが存在すると診断する段階；または（3）（b）（1）からの数も（2）からの数も何らかの参照数を上回らない場合に患者試料中にHRDが存在しないと診断する段階のいずれか、を含む方法を提供する。別の局面において、本発明は、患者試料におけるHRDの存在または不在を診断する方法であって、（1）試料における、ある特定のサイズまたは特徴を持つLOH領域（例えば、本明細書中に定義される「インジケーターLOH領域」）の総数を決定する（例えば、検出する）ために、1つまたは複数の患者試料を分析する（例えば、アッセイする）段階；（2）試料における、ある特定のサイズまたは特徴を持つLST領域（例えば、本明細書中に定義される「インジケーターLST領域」）の総数を決定する（例えば、検出する）ために、1つまたは複数の患者試料を分析する（例えば、アッセイする）段階、；ならびに（3）（a）（1）からの数および／もしくは（2）からの数が何らかの参照数を上回る場合に患者試料中にHRDが存在すると診断する段階；または（3）（b）（1）からの数も（2）からの数も何らかの参照数を上回らない場合に患者試料中にHRDが存在しないと診断する段階のいずれか、を含む方法を提供する。別の局面において、本発明は、患者試料におけるHRDの存在または不在を診断する方法であって、（1）試料における、ある特定のサイズまたは特徴を持つTAI領域（例えば、本明細書中に定義される「インジケーターTAI領域」）の総数を決定する（例えば、検出する）ために、1つまたは複数の患者試料を分析する（例えば、アッセイする）段階；（2）試料における、ある特定のサイズまたは特徴を持つLST領域（例えば、本明細書中に定義される「インジケーターLST領域」）の総数を決定する（例えば、検出する）ために、1つまたは複数の患者試料を分析する（例えば、アッセイする）段階、；ならびに（3）（a）（1）からの数および／もしくは（2）からの数が何らかの参照数を上回る場合に患者試料中にHRDが存在すると診断する段階；または（3）（b）（1）からの数も（2）からの数も何らかの参照数を上回らない場合に患者試料中にHRDが存在しないと診断する段階のいずれか、を含む方法を提供する。別の局面において、本発明は、患者試料におけるHRDの存在または不在を診断する方法であって、（1）試料における、ある特定のサイズまたは特徴を持つLOH領域（例えば、本明細書中に定義される「インジケーターLOH領域」）の総数を決定する（例えば、検出する）ために、1つまたは複数の患者試料を分析する（例えば、アッセイする）段階；（2）試料における、ある特定のサイズまたは特徴を持つTAI領域（例えば、本明細書中に定義される「インジケーターTAI領域」）の総数を決定する（例えば、検出する）ために、1つまたは複数の患者試料を分析する（例えば、アッセイする）段階；（3）試料における、ある特定のサイズまたは特徴を持つLST領域（例えば、本明細書中に定義される「インジケーターLST領域」）の総数を決定する（例えば、検出する）ために、1つまたは複数の患者試料を分析する（例えば、アッセイする）段階；ならびに（3）（a）（1）からの数、（2）からの数および／もしくは（3）からの数が何らかの参照数を上回る場合に患者試料中にHRDが存在すると診断する段階；または（3）（1）、（2）もしくは（3）による数がいずれも何らかの参照数を上回らない場合に（b）患者試料中にHRDが存在しないと診断する段階、のいずれかを含む方法を提供する。
【０００９】
本発明のさまざまな局面は、試料におけるHRDを評価する（例えば、検出する）ために、3種類のCA領域の平均（例えば、算術平均）を用いることを伴う。そのような方法において有用な3種類のCA領域には、（1）ヘテロ接合性消失を示す染色体領域（本明細書中に定義される「LOH領域」）、（2）テロメアアレル不均衡を示す染色体領域（本明細書中に定義される「TAI領域」）、および（3）大規模トランジションを示す染色体領域（本明細書中に定義される「LST領域」）が含まれる。ある特定のサイズまたは特徴を持つCA領域（例えば、本明細書中に定義される「インジケーターCA領域」）は、本明細書に記載の本発明のさまざまな局面において特に有用な可能性がある。したがって、1つの局面において、本発明は、試料におけるHRDを評価する（例えば、検出する）方法であって、（1）試料における、ある特定のサイズまたは特徴を持つLOH領域（例えば、本明細書中に定義される「インジケーターLOH領域」）の総数を決定する段階；（2）試料における、ある特定のサイズまたは特徴を持つTAI領域（例えば、本明細書中に定義される「インジケーターTAI領域」）の総数を決定する段階；（3）試料における、ある特定のサイズまたは特徴を持つLST領域（例えば、本明細書中に定義される「インジケーターLST領域」）の総数を決定する段階；（4）（1）、（2）および（3）で行われた決定の平均（例えば、算術平均）を算出する段階；ならびに（5）（4）で求められた算出平均（例えば、算術平均）に少なくとも部分的に基づいて、試料におけるHRDを評価する段階、を含む方法を提供する。
【００１０】
いくつかの態様において、HRDの評価（例えば、検出）は、検出されたCA領域から導き出されるかまたは算出される（例えば、それを代表するかまたはそれに対応する）スコア（本明細書中に定義される「CA領域スコア」）に基づく。スコアについては、以下にさらに詳細に説明する。いくつかの態様において、HRDは、試料に関するCA領域スコアが何らかの閾値（例えば、参照スコアまたはインデックスCA領域スコア）を上回る場合に検出され、任意でHRDは、試料に関するCA領域スコア（例えば、参照スコアまたはインデックスCA領域スコア、これはいくつかの態様においては陽性検出のためのものと同じ閾値であってもよい）が何らかの閾値を上回らない場合には検出されない。当業者は、逆の向きにあるスコア（例えば、HRDが、CA領域スコアがある特定の閾値よりも小さい場合に検出され、スコアがある特定の閾値を上回る場合には検出されない）を本開示において考案しうることを容易に理解するであろう。
（【００１１】以降は省略されています）

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