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公開番号2025114622
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-05
出願番号2025072400,2022156834
出願日2025-04-24,2017-11-10
発明の名称融合タンパク質を含む、肝炎、肝線維症、および肝硬変を予防または処置するための医薬組成物
出願人ユーハン・コーポレイション,YUHAN Corporation
代理人個人,個人
主分類A61K 38/18 20060101AFI20250729BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】肝炎、肝線維症、および肝硬変を予防または処置するための組成物、その使用ならびに方法を提供する。
【解決手段】有効な成分として、線維芽細胞増殖因子21(FGF21)変異体タンパク質を含む融合タンパク質;および免疫グロブリンのFc領域を含む、肝炎、肝線維症、および肝硬変を予防または処置するための医薬組成物による。
【選択図】図13A
特許請求の範囲【請求項１】
有効な成分として、線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ２１）変異体タンパク質を含む融合タンパク質；および免疫グロブリンのＦｃ領域を含む、肝炎、肝線維症、および肝硬変を予防または処置するための医薬組成物であって、
ＦＧＦ２１変異体タンパク質は、以下の変異（１）から（７）：
（１）野生型ＦＧＦ２１タンパク質のＮ－末端から位置９８から１０１でのアミノ酸の、ＥＩＲＰのアミノ酸配列（配列番号：６８）での置換；
（２）野生型ＦＧＦ２１タンパク質のＮ－末端から位置１７０から１７４でのアミノ酸の、ＴＧＬＥＡＶのアミノ酸配列（配列番号：６９）での置換；
（３）野生型ＦＧＦ２１タンパク質のＮ－末端から位置１７０から１７４でのアミノ酸の、ＴＧＬＥＡＮのアミノ酸配列（配列番号：７０）での置換；
（４）野生型ＦＧＦ２１タンパク質のＮ－末端から位置１７０でのアミノ酸の、アミノ酸Ｎでの置換；
（５）野生型ＦＧＦ２１タンパク質のＮ－末端から位置１７４でのアミノ酸の、アミノ酸Ｎでの置換；
（６）上記（１）から（５）の１つ以上の変異と共に、野生型ＦＧＦ２１タンパク質のＮ－末端から位置１８０でのアミノ酸の、アミノ酸Ｅでの置換；および
（７）野生型ＦＧＦ２１タンパク質の免疫原性を低下させるための１から１０アミノ酸の変異
からなる群から選択される少なくとも１つの変異を含む、医薬組成物。
続きを表示（約 1,000 文字）【請求項２】
融合タンパク質が、生物学的に活性なタンパク質、またはその変異体またはフラグメントをさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
変異によって導入されるＦＧＦ２１変異体タンパク質のアミノ酸残基Ｎが、グリコシル化されている、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
生物学的に活性なタンパク質が、インスリン、Ｃ－ペプチド、レプチン、グルカゴン、ガストリン、胃抑制ポリペプチド（ＧＩＰ）、アミリン、カルシトニン、コレシストキニン、ペプチドＹＹ、神経ペプチドＹ、骨形成タンパク質－６（ＢＭＰ－６）、骨形成タンパク質－９（ＢＭＰ－９）、オキシントモジュリン、オキシトシン、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）、グルカゴン様ペプチド－２（ＧＬＰ－２）、イリシン、フィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン含有タンパク質５（ＦＮＤＣ５）、アペリン、アディポネクチン、Ｃ１ｑおよび腫瘍壊死因子関連タンパク質（ＣＴＲＰファミリー）、レジスチン、ビスファチン、オメンチン、レチノール結合タンパク質－４（ＲＢＰ－４）、グリセンチン、アンジオポイエチン、インターロイキン－２２（ＩＬ－２２）、エキセンディン－４および成長ホルモンからなる群から選択されるものである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
生物学的に活性なタンパク質が、ＧＬＰ－１、その変異体およびエキセンディン－４から選択されるものである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＧＬＰ－１の変異体が、配列番号：４３から４６のいずれか１つによって示されるアミノ酸配列を有する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
野生型ＦＧＦ２１タンパク質が、配列番号：１によって示されるアミノ酸配列を有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＦＧＦ２１変異体タンパク質が、配列番号：６から２３のいずれか１つによって示されるアミノ酸配列を有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項９】
融合タンパク質が、リンカーをさらに含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
リンカーが、ＦＧＦ２１変異体タンパク質を免疫グロブリンのＦｃ領域に連結する、請求項９に記載の医薬組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本願発明は、肝炎、肝線維症、および肝硬変を予防または処置するための組成物に関する。具体的には、本願発明は、生物学的に活性なタンパク質およびＦＧＦ２１変異体タンパク質を含む融合タンパク質；および肝炎、肝線維症、および肝硬変を予防または処置するために有効である融合タンパク質を含む医薬組成物に関する。
続きを表示（約 3,300 文字）【背景技術】
【０００２】
ウイルス性または細菌性感染、アルコールまたは毒性物質、脂肪または重金属の過剰蓄積、異常な免疫応答などのような肝臓疾患には種々の原因がある。これらの原因は、ウイルス性肝炎、アルコール性肝臓疾患、非アルコール性脂肪肝疾患、中毒性肝炎、自己免疫性肝臓疾患などを含むことができる。また、いくつかの肝臓疾患は、慢性進行を介して肝硬変、肝線維症、および肝臓癌に進行する可能性がある。
【０００３】
急性ウイルス性肝炎または中毒性肝炎などの急性肝臓疾患は、重度の疲労、食欲不振、黄疸などを引き起こし、肝臓移植が行われないとき死亡に至る可能性がある急性肝不全に異常に進行する可能性がある。他方では、慢性ウイルス性肝炎および脂肪肝疾患のようにゆっくりと進行する慢性肝臓疾患はほとんど無症候性であり、患者は日常生活上有意な不都合を感じないかもしれないが、肝線維症が進行中であり、慢性肝臓疾患が気付かないうちに肝硬変および肝臓癌に進行する可能性がある。肝硬変の罹患率は、韓国の肝硬変罹患率統計によると２０１２年に、成人で０．５％および６５歳以上で約１．０％と推定される。これは医療機関での診断の病歴に基づいて調査されたアンケートの結果であるため、肝硬変の実際の罹患率はより高い可能性がある。韓国における肝硬変の最も一般的な原因はウイルス性肝炎であり、第２の最も一般的な原因はアルコール性肝臓疾患である。
【０００４】
肝障害が何らかの原因によって持続的に繰り返されるとき、症状の有無にかかわらず、肝硬変、線維症、および肝臓癌を発症する大きなリスクがある。肝硬変が発症したとき、処置しても硬化した肝臓を元の状態に戻すことは困難である。
【０００５】
グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）は、食物などによって刺激されるとき、腸管におけるＬ細胞によって分泌される３１アミノ酸からなるインクレチンホルモンである。その生物学的効果は、膵臓のβ細胞、脳などのような標的組織において発現されるＧタンパク質－共役受容体であるＧＬＰ－１受容体を介する細胞内シグナル伝達を介して生じる。血液に分泌されるＧＬＰ－１は、酵素ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）によるＮ－末端でのアミノ酸の開裂による活性の喪失によって引き起こされる２分未満の非常に短い半減期を有する。ＧＬＰ－１は血糖レベルに基づいて膵臓のβ細胞におけるインスリンの分泌を刺激するため、低血糖を誘発することなく血糖を低下させることに対して強い効果を有する。さらに、ＧＬＰ－１の投与は、種々の動物モデルおよびヒトにおいて体重減少をもたらし、これは食欲抑制に対する効果のために食物摂取の低減によって引き起こされることが知られている。ＧＬＰ－１は、膵臓のβ細胞において発現されるＧＬＰ－１受容体を介する糖脂質毒性によって引き起こされる細胞死を阻害することによって、β細胞の増殖を誘導し、β細胞の生存能力を増強させる。グルカゴンの過剰分泌は、血糖を増加させ、糖尿病における高血糖の原因の１つであることが知られている。加えて、ＧＬＰ－１が、タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）タンパク質－特異的グルカゴンの分泌を阻害することによって、空腹時血糖上昇を阻害するように膵臓のα細胞に作用することが知られている。
【０００６】
エキセンディン－４は、臨床的に重要なＧＬＰ－１受容体アゴニストである。エキセンディン－４は、３９アミノ酸残基を有するポリペプチドであり、ドクトカゲ(Gila Monster lizard)の唾液腺において通常生産される。エキセンディン－４は、ＧＬＰ－１と５２％のアミノ酸配列相同性を有し、哺乳動物においてＧＬＰ－１受容体と相互作用することが知られている（Thorens et al. (1993) Diabetes 42:1678-1682）。エキセンディン－４は、インビトロでインスリン－生産細胞によるインスリンの分泌を刺激することが示されており、インスリン－生産細胞によるインスリン放出の誘導は、等モル条件下でＧＬＰ－１よりも強い。エキセンディン－４は、インスリンの分泌を強く刺激して、ＧＬＰ－１よりも長い作用期間で齧歯動物およびヒトの両方において血糖レベルを減少させるが、エキセンディン－４は、ＧＬＰ－１を欠いている哺乳動物において、よく知られていないエピトープを有するため、抗原性を示す。
【０００７】
ＧＬＰ－１およびエキセンディン－４類似体（例えば、リラグルチドおよびエキセナチド）がヒトにおいてグルコースコントロールを改善する能力は、臨床的に確認されている。ＧＬＰ－１がアポトーシスの阻害および誘導される増殖を介してβ細胞量を増加させることが報告されている。さらに、ＧＬＰ－１が、満腹シグナルを増強しながら、胃酸分泌および胃内容排出を阻害する腸ホルモンとして作用し、それにより食欲を低減させることも報告されている。ＧＬＰ－１のかかる効果は、ＧＬＰ－１類似体が２型糖尿病を有する患者に投与されるときに観察される体重減少を説明することができる。加えて、ＧＬＰ－１は、齧歯動物において虚血後の心臓保護効果を示す。
【０００８】
様々な試みが、長時間作用型ＧＬＰ－１類似体を開発するためになされている。臨床的に確認される長時間作用型ＧＬＰ－１類似体は、デュラグルチド（ＷＯ２００５／０００８９２）およびアルビグルチド（ＷＯ２００３／０５９９３４）を含む。デュラグルチドはＦｃ－融合ＧＬＰ－１類似体であり、アルビグルチドはアルブミン－融合ＧＬＰ－１類似体であり、これら両方が週１回投与を可能にする薬物動態学プロフィールを有する。両方の薬物は、週１回投与で血糖を低下させること、および体重を低減させることについて優れた効果を有し、また、エキセナチドおよびリラグルチドと比較したとき、処置に関して非常に改善された利便性を提供する。
【０００９】
一方、肝臓で合成される線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ２１）は、グルコースおよび脂質ホメオスタシスにおいて重要な役割を果たすことが知られているホルモンである。ＦＧＦ２１は、ＦＧＦ２１特異的受容体、すなわち、ＦＧＦ受容体、およびβ－クロトー複合体の両方が発現される、肝臓、脂肪細胞、膵臓のβ細胞、脳の視床下部、および筋肉組織において薬理学的作用を示す。種々の糖尿病および代謝疾患の非ヒト霊長類およびマウスモデルにおいて、ＦＧＦ２１はインスリン非依存的に血糖レベルを低下させ、体重を低下させ、血中のトリグリセリドおよび低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）濃度を低下させることができることが報告されている。加えて、ＦＧＦ２１がインスリン感受性改善効果も有することが知られており、したがって新規の抗－糖尿病または抗肥満治療剤の標的として高い可能性を有している（ＷＯ２００３／０１１２１３）。
【００１０】
したがって、ＦＧＦ２１に基づく新規の抗糖尿病薬を開発するために、いくつかのアミノ酸の置換、挿入、および欠失を介して野生型ＦＧＦ２１配列に基づくＦＧＦ２１変異体を構築することによってその生物学的活性およびインビボ安定性を改良する試みがなされている（ＷＯ２０１０／０６５４３９参照）。しかしながら、ＦＧＦ２１は非常に短い半減期を有するため、生物学的薬剤として直接的に使用されるとき、問題があることが証明されている（Kharitonenkov, A. et al., Journal of Clinical Investigation 115:1627-1635, 2005）。ＦＧＦ２１のインビボ半減期は、マウスにおいて１から２時間、およびサルにおいて２．５から３時間である。したがって、糖尿病に対する治療剤として現在の形態において使用されるＦＧＦ２１について、毎日の投与が必要とされる。
（【００１１】以降は省略されています）

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