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公開番号2025114596
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-05
出願番号2025067744,2021568411
出願日2025-04-16,2020-05-15
発明の名称薬剤-凝縮物相互作用を特徴付け及び利用する方法
出願人ホワイトヘッド・インスティテュート・フォー・バイオメディカル・リサーチ
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類G01N 33/50 20060101AFI20250729BHJP(測定;試験)
要約【課題】薬剤-凝縮物相互作用を特徴付け及び利用する方法の提供。
【解決手段】本明細書では、凝縮物内への薬剤の取り込みを特徴付ける方法、凝縮物と会合したがん遺伝子の転写を低減する方法、ならびにペプチドを使用して、凝縮物内で結合している核内受容体及びコファクターを阻害する方法が記載される。本明細書において、転写凝縮物が発がんの駆動に関係付けられ、がん治療における新規の介入点のためのフレームワークを提供することが示される。
【選択図】図22
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１９年５月１５日に出願の米国仮出願第６２／８４８，５３９号及び２０１９年１０月２８日に出願の米国仮出願第６２／９２７，０７３号の利益を主張し、これらの内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 2,500 文字）【０００２】
連邦政府支援
本発明は、ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈにより授与されたＧＭ１２３５１１、ＣＡ２１３３３３、及びＣＡ１５５２５８、ならびにＮａｔｉｏｎａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎにより授与されたＰＨＹ１７４３９００による連邦政府支援を受けてなされたものである。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
スーパーエンハンサーを占有する転写因子及びコファクターは、液体様の凝縮物を形成し、これは重要な細胞同一性遺伝子において転写装置を区画化及び濃縮する。腫瘍細胞はドライバーがん遺伝子の長大なスーパーエンハンサーを獲得し、これにより、がんの特徴である転写調節不全に寄与する。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書において、転写凝縮物が発がんの駆動に関係付けられ、がん治療における新規の介入点のためのフレームワークを提供することが示される。転写機構の鍵となる複数のタンパク質がこれらの構造内に存在するという発見は、以前は創薬困難であった標的（それらの無秩序性に起因する）を魅力的な薬物標的にし得る。予想外なことに、本明細書において、一部の薬剤（例えば、低分子）が薬剤標的の存在とは無関係に転写凝縮物に入ることが示される。薬剤が凝縮物に入ることができる程度及び当該薬剤が有する異なる種類の凝縮物（例えば、転写凝縮物、ヘテロクロマチンまたは抑制性凝縮物、スプライシングスペックル凝縮物、核小体、クロマチン凝縮物、ポリコーム凝縮物、ＤＮＡ損傷修復凝縮物）に対する特異性を測定する、本明細書において開示される方法は、薬物曝露及びオフターゲット効果に関する有益な情報を提供する。本明細書において開示される方法は、細胞または生物における候補の有効性の決定を助けるために、薬物のうちのどのくらいが凝縮物内に分配されるか及びどのくらいが凝縮物の外側に分配されるかを決定することができる。薬剤または凝縮物構成要素の芳香族側鎖の数を調節することによる、薬剤の凝縮物内への取り込みを調節する方法も提供される。加えて、薬物が凝縮物においてどのように機能するかを確かめることは、既知の薬物の新たな用途での採用を可能にし得る。
【０００５】
本発明の幾つかの態様は、薬剤を特徴付ける方法であって、当該薬剤を少なくとも１種の構成要素を有する凝縮物を含む組成物と接触させること、及び当該薬剤の当該凝縮物内への取り込みを測定することを含む、当該方法に関する。幾つかの実施形態では、薬剤の凝縮物内への取り込みは、薬剤上の検出可能なタグを使用せずに検出される。幾つかの実施形態では、薬剤の凝縮物内への取り込みは、ラマン分光法、分光測定法及び定量的位相差顕微鏡法、またはスピンダウンアッセイを使用して検出される。幾つかの実施形態では、薬剤は、検出可能なタグを含む。幾つかの実施形態では、構成要素または凝縮物は、検出可能なタグを含む。幾つかの実施形態では、検出可能なタグは蛍光タグである。
【０００６】
幾つかの実施形態では、本方法は、検出可能なタグを有する薬剤を凝縮物を含む組成物と接触させること、検出可能なタグを有する薬剤の凝縮物内への取り込みを測定すること、凝縮物及び検出可能なタグを有する薬剤を含む組成物を検出可能なタグを有さない対照薬剤と接触させること、及び再び検出可能なタグを有する薬剤の凝縮物内への取り込みを測定することを含む。
【０００７】
幾つかの実施形態では、本方法は、薬剤を１種以上の異なる構成要素を有する複数の凝縮物と接触させることを含む。幾つかの実施形態では、本方法は、薬剤を、少なくとも１種の異なる構成要素を有する凝縮物を各々が有する複数の組成物と接触させることを含む。幾つかの実施形態では、本方法は、複数の薬剤を、同じ構成要素を含む凝縮物を各々が有する複数の組成物と接触させることを含む。
【０００８】
幾つかの実施形態では、少なくとも１種の構成要素は、転写凝縮物構成要素、ヘテロクロマチン凝縮物構成要素、ｍＲＮＡ開始と物理的に関連した凝縮物の構成要素、ｍＲＮＡ伸長と物理的に関連した凝縮物の構成要素、クロマチン凝縮物の構成要素、ポリコーム凝縮物の構成要素、またはＤＮＡ損傷修復凝縮物の構成要素である。幾つかの実施形態では、少なくとも１種の構成要素は、メディエーター、メディエーターの構成要素、ＭＥＤ１、ＢＲＤ４、ＰＯＬＩＩ（すなわち、ＰＯＬ２）、ＳＲＳＦ２、ＦＩＢ１、ＮＰＭ１、ＨＰ１α、ヒストン、ヒストン尾部、ポリコーム抑制複合体１（ＰＲＣ１）の構成要素（例えば、ＣＢＸ２）、または５３ＢＰ１である。幾つかの実施形態では、少なくとも１種の構成要素は、スーパーエンハンサー凝縮物、スプライシングスペックル凝縮物、ヘテロクロマチン凝縮物、核小体、クロマチン凝縮物、ポリコーム凝縮物、またはＤＮＡ損傷修復凝縮物の構成要素またはその機能部分である。幾つかの実施形態では、構成要素は、天然変性領域（ＩＤＲ）を含む。
【０００９】
幾つかの実施形態では、構成要素は、薬剤と比べて異なる検出可能なタグを含む。幾つかの実施形態では、薬剤の取り込みは、対照と比較して測定される。幾つかの実施形態では、複数の薬剤の取り込みが測定され、互いに比較される。
【００１０】
幾つかの実施形態では、薬剤は、標的に結合することができる。幾つかの実施形態では、凝縮物は、標的を含まない。幾つかの実施形態では、標的は、主に凝縮物の外側に存在する。幾つかの実施形態では、標的は、主に凝縮物内に存在する。幾つかの実施形態では、標的は、治療標的である。幾つかの実施形態では、標的は、酵素、受容体、リガンド、がん遺伝子、がん遺伝子産物、または転写因子である。幾つかの実施形態では、標的はゲノムＤＮＡである。幾つかの実施形態では、組成物は標的を含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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