特許ウォッチ

公開番号2025113312
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-01
出願番号2025081961,2023099712
出願日2025-05-15,2018-09-25
発明の名称フェンフルラミンによる認知機能の改善方法
出願人ゾゲニクスインターナショナルリミテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/135 20060101AFI20250725BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】神経機能の改善における使用のための製剤であって、該製剤が、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤を提供する。
【解決手段】本明細書において、患者に検査を施行して処置前検査スコアを得る工程、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩で患者を処置する工程、および、処置後に認知機能の検査を患者に再施行して処置後スコアを得て、試験スコアの改善の観察を可能にする工程によって、例えば、実行機能の行動評価尺度(BRIEF)などの認知機能を測定する有効な尺度に対するスコアの改善によって測定される、患者における認知機能を改善する方法が開示される。いくつかの態様において、患者はてんかんの症状についても処置されている。
【選択図】図7
特許請求の範囲【請求項１】
BRIEF検査を用いて、患者において少なくとも1つのランクレベルの統計的に有意な改善を観察することによって評価される、神経機能の改善における使用のための製剤であって、該製剤が、
フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩
を含み、
該使用が、
反復投与の前に得られた以前のBRIEFスコアと比較して該患者がBRIEFスコアの改善を示すまで、数日間にわたる該反復投与のためのものである、
前記使用のための製剤。
続きを表示（約 1,600 文字）【請求項２】
患者が、てんかんまたはてんかん性脳症（例えば、ドラベ症候群、ドーゼ症候群、乳児けいれん、レノックス・ガストー症候群）；注意障害（例えば、注意欠陥障害（ADD）または注意欠陥多動障害（ADHD））；自閉症、アスペルガー症候群、広汎性発達障害（PDD）および特定不能の広汎性発達障害（PDD-NOS）を含む、自閉症スペクトラム障害（ASD）などの発達障害；反抗挑戦性障害（ODD）；学習障害（例えば、失読症、計算障害）；トゥーレット症状群；外傷性脳損傷；鉛曝露；不安および/もしくはうつ状態；ならびに低出生体重、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患または状態と診断されている、請求項1記載の使用のための製剤。
【請求項３】
患者が、ドラベ症候群またはレノックス・ガストー症候群のいずれかと診断されている、請求項1記載の使用のための製剤。
【請求項４】
共治療剤をさらに含む、請求項1～3のいずれかに記載の使用のための製剤。
【請求項５】
フェンフルラミンが、薬学的に許容される担体と共に製剤化され、かつ約10.0 mg/kg/日未満、1.0 mg/kg/日未満、約0.8 mg/kg/日、約0.5 mg/kg/日、約0.2 mg/kg/日、および約0.01 mg/kg/日から選択される有効用量で投与される、請求項1～4のいずれかに記載の使用のための製剤。
【請求項６】
フェンフルラミンが、経口、注射用、経皮、吸入、経鼻、頬側、直腸、膣内、および非経口送達からなる群より選択される投与形態で投与される、請求項1～5のいずれかに記載の使用のための製剤。
【請求項７】
投与形態が、30 mg/日以下、20 mg/日以下、10 mg/日以下、および5 mg/日以下からなる群より選択される量で投与される経口組成物である、請求項1～6のいずれかに記載の使用のための製剤。
【請求項８】
少なくとも1つの共治療剤が投与され、かつ該剤が、ブリバラセタム、臭化物（例えば、臭化カリウム、臭化ナトリウム）、カンナビジオール、カルバマゼピン、クロニジン、エルゲニルクロノ、エトスクシミド、フェルバマート、ホスフェニトイン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、レボカルニチン、メスクシミド、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン、ペランパネル、フェノバルビタール、プレガバリン、プロガビド、ピリドキシン、ルフィナミド、スルチアム、チザニジン、トピラマート、スチリペントール、バルプロ酸セミナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、バルプロ酸、ベラパミル、ゾニサミド、およびベンゾジアゼピン、例えば、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ロラゼパム、およびミダゾラム、ならびにそれらの薬学的に許容される塩または塩基からなる群より選択される、請求項1～7のいずれかに記載の使用のための製剤。
【請求項９】
投与が、少なくとも1つのBRIEFスコアの改善によって示される認知機能を改善するような期間にわたって継続し、該期間が、1カ月、2カ月、3カ月、6カ月、9カ月、12カ月、15カ月、18カ月、21カ月、2年、および3年からなる群より選択され、
該認知機能の改善が、5％以上、10％以上、15％以上、25％以上、50％以上、または75％以上からなる群より選択される改善割合での少なくとも1つのBRIEFスコアの統計的に有意な改善を観察することによって評価される、請求項1～8のいずれかに記載の使用のための製剤。
【請求項１０】
フェンフルラミン製剤；
包装；および
患者における少なくとも1つのBRIEFスコアの改善によって評価される認知機能の改善における使用のための説明書を含む添付文書
を含む、キット。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は概して、認知機能を改善する分野に関する。認知機能には、思考および言語発達および言語使用、視空間認知、および記憶能力、ならびに予測、プランニング、判断、自己認識、実行機能、および意思決定などのプロセスが含まれる。具体的には、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩、酸、塩基、もしくはアミンによって患者を処置することによって認知機能を改善するための方法が提供される。認知機能の改善は、例えば、機能のベースライン測定を得ることなどによって、種々の尺度のいずれか1つの変化を測定することによって示されてもよい。認知機能は、実行機能の行動評価尺度（Behavior Rating Inventory of Executive Function）（BRIEF）、ウェクスラー記憶検査、MOCA（モントリオール認知評価）尺度、実行機能：神経行動評価および研究のための手段および機器（EXAMINER）を用いて測定されてもよく、患者の中枢神経系（CNS）の機能は、処置前検査スコアとして臨床全般印象度（CGI）尺度または認知および他の神経学的機能を測定する他の有効な尺度を用いて測定してもよく、フェンフルラミンによる処置後に、検査を再施行し、処置後認知検査スコアまたは評価を得ることができる。したがって、例えばBRIEFスコアまたはCGIスコア等の改善によって測定される、認知およびCNS機能の他の側面の改善が、観察されかつ定量化され得る。いくつかの態様において、患者は、てんかんの症状についても処置されている。
続きを表示（約 2,900 文字）【背景技術】
【０００２】
背景
フェンフルラミン、すなわち、3-トリフルオロメチル-N-エチルアンフェタミンは、以下の構造：
TIFF
2025113312000002.tif
34
128
を有する、アンフェタミン誘導体である。
【０００３】
フェンフルラミンは、肥満を処置するために1973年に米国で初めて市販された。しかしながら、1997年に、フェンフルラミンは、その使用が心弁膜症および肺高血圧症の発症に関連付けられたことから、米国および世界市場から撤退した。その後、この薬物は世界的に販売が撤回され、もはや、いかなる治療領域においてもその使用は適応となっていない。
【０００４】
理論に拘束されるものではないが、食欲抑制剤としてのフェンフルラミンの使用に付随する有害作用は、心弁膜症に関連すると報告されている、フェンフルラミンの主要な代謝産物ノルフェンフルラミンと5-HT
2
B受容体との相互作用に起因すると考えられている。フェンフルラミンはインビボで、肝臓中のチトクロームP450酵素によってノルフェンフルラミンに代謝される。CYP2D6、CYP2B6およびCYP1A2などのチトクロームP450酵素は主に、ヒトにおいてフェンフルラミンからのノルフェンフルラミンの生成を担っている。酵素CYP2C9、CYP2C19、およびCYP3A4もまた関与する。そのような代謝には、以下に示すような、ノルフェンフルラミンを生成するためのN-エチル基の切断が含まれる。
TIFF
2025113312000003.tif
23
128
【０００５】
フェンフルラミンは主に、セロトニン放出物質として作用する。セロトニン（「5-ヒドロキシトリプタミン」または「5-HT」としても公知）は、哺乳類神経系における多数の感覚、運動、および行動プロセスを調節すると考えられている神経伝達物質である。これらの多様な反応は、受容体サブタイプの大きなファミリーの活性化を通じて誘発される。
【０００６】
フェンフルラミン、およびその主要な代謝産物ノルフェンフルラミンは、ノルエピネフリントランスポーターの強力な基質であると報告された(Rothman, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 305(3):1191-9（非特許文献1）)。フェンフルラミンは、神経伝達物質の小胞貯蔵を破壊し、セロトニントランスポーター機能を元に戻すことによって、セロトニンの放出を引き起こす。フェンフルラミンはまた、特に、その活性代謝産物ノルフェンフルラミンを介して、比較的低い程度でのノルエピネフリン放出物質としても機能する。モノアミン放出に加えて、フェンフルラミンは、セロトニン5-HT
2
受容体に非常に弱く結合し、ノルフェンフルラミンは、セロトニン5-HT
2
Bおよび5-HT
2
C受容体に高親和性で、セロトニン5-HT
2
A受容体に中等度親和性で結合し、それらを活性化する。増加したセロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性神経伝達の結果は、満腹感および食欲低下である。よって、フェンフルラミンで処置した対象では、体重減少、食欲低下、および/または痩せが観察され得る。
【０００７】
高用量のフェンフルラミンが成人肥満の処置に用いられたときに生じた過去の心血管の安全性の懸念にもかかわらず、潜在的な治療効果に対するフェンフルラミンの公知の心血管リスクを比較検討しながら、その製品のさらなる治療用途を特定しようとする試みが行われている。新たな治療選択肢が非常に必要とされている1つの障害はてんかんであり、特に、既知の処置に治療抵抗性であるてんかん症候群である。てんかんは、異常な放電によって誘発されかつ反復性の発作に対する感受性を特徴とする、中枢神経系(CNS)の機能障害である。これらに限定されないが、出産時外傷、周産期感染症、無酸素症、感染性疾患、毒素の摂取、脳の腫瘍、遺伝性疾患または変性疾患、頭部損傷または外傷、代謝異常、脳血管発作、およびアルコール離脱を含む、多数のてんかんの原因が存在する。
【０００８】
多数の化合物が、さまざまなタイプのてんかんを処置するために用いられてもよく、さまざまなてんかんサブタイプは、さまざまな抗けいれん薬に対して異なって反応する。例えば、カンナビジオールは、ドラベ症候群における薬剤抵抗性発作の処置について研究されており、けいれん発作の頻度を低下させると報告された(Devinsky, et al., 2017, New Engl. J. Med. 376(21):2011-2020（非特許文献2）)。
【０００９】
ドラベ症候群(DS)は、乳児発症型の深刻な遺伝性てんかん性脳症であり、しばしば神経電位依存性ナトリウムチャネル(SCN1A)における変異または欠失によって引き起こされる。初めに、生後1年で、DSを有する患者は遷延性発作を経験し、2年で、さらなるタイプの発作が発生し始め、典型的には、恐らく脳低酸素症などの脳損傷を引き起こす反復性発作が理由で、発達低下が同時発生する。最終的には、この形態の小児てんかんは、言語の発達不良および/または遅延、自律神経機能の破壊、ならび運動および認知/知能および行動の機能障害をもたらす。ドラベ症候群を有する小児は、一日当たり複数回の発作を経験する可能性があり、てんかんおよびコントロール不良てんかん重積状態のエピソードでの原因不明の突然死の高いリスクを有する。発作管理には、ベンゾジアゼピン、バルプロエート、および/またはスチリペントールによる処置が含まれる。発作活動のいくらかの低下が、臭化物およびトピラマートの使用、またはケトン食療法によって報告されている。これらの選択肢にもかかわらず、利用可能な抗てんかん薬(AED)は、ほとんどのDS患者において適切な発作コントロールを実現しない。
【００１０】
特定の薬物はてんかんのある1つの形態に対して有効であるかもしれないが、他の形態に対して全く無効であり、さらには発作の頻度および重症度の悪化などの症状の増悪のために禁忌である可能性すらある。結果として、てんかんの特定の種類に関する特定の薬物の有効性は、全く予測不能であり、特定の薬物が、その薬物が有効であることが以前に公知ではなかったてんかんの種類を処置するのに有効であるという発見は、その薬物が別のてんかんの種類に対して有効であることが公知である場合であっても、たいていの場合驚くべきことである。さらに、フェンフルラミンによるてんかんの処置は、他の治療剤との同時投与および/または他の治療剤による処置が禁忌である可能性がある。
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許