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公開番号2025111552
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-30
出願番号2025067913,2022509026
出願日2025-04-17,2020-10-19
発明の名称複素環式THR-β受容体アゴニスト化合物ならびにその調製方法および使用
出願人個人
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07F 9/40 20060101AFI20250723BHJP(有機化学)
要約【課題】新規THR-β受容体アゴニストとして使用できる化合物、薬物の調製におけるその使用、および代謝関連疾患を治療するための方法を提供する。
【解決手段】下式(I)に示される化合物およびその異性体またはその薬学的に許容される塩が提供される。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）に示される化合物およびその異性体またはその薬学的に許容される塩であって、
TIFF
2025111552000079.tif
31
128
式中、
Ｒ
１
およびＲ
２
が、各々独立して、ハロゲン原子またはＣ
１－６
アルキル基から選択され、
Ｒ
３
およびＲ
４
が、各々独立して、水素；Ｃ
１－６
アルキル基；非置換フェニル基；ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ
１－６
アルキル基、Ｃ
１－６
アルコキシル基、もしくはシアノ基から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたフェニル基；非置換ナフチル基；ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ
１－６
アルキル基、Ｃ
１－６
アルコキシル基、もしくはシアノ基から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたナフチル基；
TIFF
2025111552000080.tif
17
128
から選択されるか、またはＲ
３
、Ｒ
４
、および隣接する
TIFF
2025111552000081.tif
8
128
が、一緒に以下の６員環
TIFF
2025111552000082.tif
15
128
を形成し、式中、Ｖが、非置換５～１０員アリール基；ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ
１－６
アルキル基、Ｃ
１－６
アルコキシル基、またはシアノ基から選択される少なくとも１つの置換基で置換された５～１０員アリール基；Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含む非置換５～１０員ヘテロアリール基；ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ
１－６
アルキル基、Ｃ
１－６
アルコキシル基、またはシアノ基から選択される少なくとも１つの置換基で置換され、かつＮ、Ｓ、およびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基であり、
Ｒ
５
が、ＨまたはＣ
１－６
アルキル基から選択され、
Ｒ
６
、Ｒ
７
、およびＲ
８
が、各々独立して、Ｃ
１－６
アルキル基から選択され、
Ｘが、－Ｏ－または－ＣＨ
２
－から選択され、
Ｙが、－Ｏ－または－ＣＨ
２
－から選択され、
ＺおよびＺ’が、各々独立して、－Ｏ－または－ＮＨ－から選択され、
Ｌが、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＣＨ
２
－から選択され、
ｎが、１、２、または３であり、
前記ハロゲン原子が、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択される、
式（Ｉ）に示される化合物およびその異性体またはその薬学的に許容される塩。
続きを表示（約 1,000 文字）【請求項２】
Ｒ
１
およびＲ
２
が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＣＨ
３
から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物およびその異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ
１
およびＲ
２
が、両方ともＣｌであることを特徴とする、請求項２に記載の化合物およびその異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ
１
およびＲ
２
が、両方とも－ＣＨ
３
であることを特徴とする、請求項２に記載の化合物およびその異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ
５
が、Ｈまたは－ＣＨ
３
から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物およびその異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ｎが、１または２であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物およびその異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ｎが、１であることを特徴とする、請求項６に記載の化合物およびその異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｘが、－ＣＨ
２
－であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ。
【請求項９】
Ｙが、－Ｏ－であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物およびその異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｖが、非置換フェニル基；ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ
１－３
アルキル基、およびＣ
１－３
アルコキシル基から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたフェニル基；Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む非置換５～６員単環式ヘテロアリール基；ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ
１－３
アルキル基、およびＣ
１－３
アルコキシル基から選択される少なくとも１つの置換基で置換され、かつＮ、Ｓ、およびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む５～６員単環式ヘテロアリール基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物およびその異性体またはその薬学的に許容される塩。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本出願は、出願番号２０１９／１０７６３９３２．４を有し、２０１９年８月１９日に中華人民共和国の国家知識産権局に出願された、「ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣＴＨＲ－β ＲＥＣＥＰＴＯＲＡＧＯＮＩＳＴＣＯＭＰＯＵＮＤＡＮＤＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＭＥＴＨＯＤＡＮＤＵＳＥＴＨＥＲＥＦＯＲ」と題された発明特許出願に対する優先権を主張し、その開示が、参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 2,200 文字）【０００２】
技術分野
本発明は、医薬合成の分野、特に、新規ＴＨＲ－β受容体アゴニストとして使用できる化合物、ならびにその調製方法および使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
甲状腺ホルモン（ＴＨ）は、下垂体によって分泌される甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）に応答して甲状腺で合成される。甲状腺ホルモンは、身体の成長、発達、および代謝を調節し、マトリックスのバランスを維持する上で重要な役割を果たす。甲状腺ホルモンは主に２つのタイプ：３，３’，５－トリヨード－Ｌ－チロニン（Ｔ３）および前駆体チロキシン（Ｔ４）に分けられる。人体は主にＴ４を分泌し、末梢器官では、Ｔ４は、より高い活性を有するＴ３にデヨージナーゼによって変換される。甲状腺によって生成されるＴ３およびＴ４は、負のフィードバックの制御下にあり、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）は、正常な甲状腺機能を実行し、甲状腺ホルモンを分泌する責任を果たす。甲状腺刺激ホルモンは、下垂体の前葉で合成され、その分泌は視床下部で合成された甲状腺放出ホルモン（ＴＲＨ）によって制御される。
【０００４】
甲状腺ホルモンは、甲状腺ホルモン受容体（ＴＨＲ）と結合することによって機能を実行する。核内受容体である甲状腺ホルモン受容体は、標的遺伝子の発現を調節する。甲状腺ホルモン受容体は、２つのサブタイプ：ＴＨＲ－αおよびＴＨＲ－βに分けられる。主に心臓組織に存在するＴＨＲ－αは、心臓の機能を調節する上で重要な役割を果たす。ＴＨＲ－βサブタイプは、主に肝臓および下垂体で発現され、コレステロールの代謝および甲状腺刺激ホルモンの分泌を調節する。
【０００５】
通常のレベルでは、甲状腺ホルモンＴＨは、体重、代謝率、体温、および感情を維持し、血清コレステロールを調節する。甲状腺ホルモンによって血清コレステロールを調節する試みがなされてきた。しかしながら、天然の甲状腺ホルモンを摂取した場合、心臓に副作用（頻脈および不整脈、心不全、ならびに甲状腺軸機能、筋肉代謝、および骨粗鬆症など）が生じるため、高コレステロール血症または肥満の治療には使用することができない。ＴＨＲ遺伝子の選択的ノックアウトに関する動物研究、および選択的ＴＨＲリガンドに関するいくつかの研究は、これらの甲状腺ホルモンによって引き起こされる心臓の副作用が、ＴＨＲ－αに起因することを示した。
【０００６】
甲状腺ホルモン受容体経路は、コレステロール、トリグリセリド、およびリポタンパク質の代謝を含む脂質代謝を調節する。低密度コレステロールを低減することが、心血管および脳血管疾患の発生率を減少し得ることが臨床的に明らかになっている。
【０００７】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、肝臓にトリグリセリドが過剰に蓄積することによって引き起こされる代謝性疾患の一種でもあり、肝細胞損傷および炎症をさらに引き起こし、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を誘発し得る。ＮＡＳＨ患者は通常、２型糖尿病、高コレステロール血症、脂血症、および肥満も有する。ＮＡＳＨ患者には、肝硬変、肝不全、および最終的には肝がんを発症し得る高い可能性が存在する。ＮＡＳＨの効果的な治療に利用できる薬が存在しない。甲状腺ホルモンは脂質代謝を調節する機能を果たしているため、甲状腺受容体経路は、ＮＡＳＨおよびＮＡＦＬＤの治療の潜在的な標的となっている。インビボ研究における動物は、甲状腺ホルモン類似体が動物の肝臓脂肪の程度を大幅に低減させることができることが確認されている。
【０００８】
選択的ＴＨＲ－βアゴニストは、従来のＴＨＲ受容体アゴニストによって引き起こされる心臓の副作用を回避するために使用でき、ＴＨＲ－βのみを選択的に活性化し、細胞の脂質代謝を改善し、コレステロールおよび血中脂質を低下させる機能を実行する。しかしながら、選択的ＴＨＲ－βアゴニストは甲状腺軸も阻害し、うつ病、倦怠感、および骨粗鬆症などの副作用を引き起こし得る。したがって、ＴＨＲ－βを活性化するが甲状腺軸に対する阻害性効果を軽減し、それによって甲状腺軸阻害に関連する副作用を回避する選択的ＴＨＲ－βアゴニストを開発する必要がある。
【０００９】
ＷＯ０３０９４８４５（特許文献１）、ＷＯ２００７／００９９１３（特許文献２）、ＷＯ２０１０／１２２９８０（特許文献３）、およびＷＯ２０１１／０３８２０７（特許文献４）を含む特許は、構造がほとんどすべてＴＨＲ受容体の天然リガンドであるＴ３に基づいて設計および開発されているいくつかのＴＨＲ受容体アゴニストを開示している。これらの背景に対して、心臓の有害な副作用を回避しながら甲状腺ホルモンの有益な効果をもたらす選択的ＴＨＲ－β受容体アゴニストを開発する必要性が依然として存在する。
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2025111552000001.tif
21
128
【００１０】
特許ＷＯ２００５／０５１２９８（特許文献５）はまた、いくつかのＴＨＲ受容体アゴニストを開示しており、その中で、優れた化合物（ＭＢ０７４４４）は、以下の構造を有する。
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2025111552000002.tif
25
128
（【００１１】以降は省略されています）

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