特許ウォッチ

公開番号2025105605
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-10
出願番号2025031958,2023540538
出願日2025-02-28,2023-04-07
発明の名称固形腫瘍標的化骨格を有する細胞及びその使用
出願人フェイトセラピューティクス,インコーポレイティド
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C12N 5/10 20060101AFI20250703BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】応答率、細胞の消耗、輸注された細胞の損失(生存率及び/又は持続性)、標的の喪失又は系統転換による腫瘍エスケープ、腫瘍の標的化の精度、標的外毒性、腫瘍外効果、固形腫瘍に対する有効性、すなわち腫瘍微小環境及び関連する免疫抑制、動員、輸送、及び浸潤など、様々な問題に対処する機能的に改善されたエフェクター細胞が必要である。
【解決手段】ゲノム操作されたiPSCの指向性分化から得られる機能的に増強された派生エフェクター細胞を取得するための方法及び組成物が提供される。改善又は増強された治療効果をもたらす安定した機能的なゲノム編集を備えている派生細胞も提供される。更に、機能的に増強された派生エフェクター細胞を単独で、又は併用療法において抗体若しくはチェックポイント阻害剤とともに含む、治療組成物及びその使用が提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
細胞又はその集団であって、
（ｉ）前記細胞が、（ａ）免疫細胞、（ｂ）人工多能性細胞（ｉＰＳＣ）、又は（ｃ）前記ｉＰＳＣを分化させることから得られた派生エフェクター細胞であり、
（ｉｉ）前記細胞が、固形腫瘍標的化骨格を含み、前記固形腫瘍標的化骨格が、
（ａ）Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン受容体又はそのバリアントをコードするポリヌクレオチド、
（ｂ）形質転換成長因子ベータ受容体（ＴＧＦβＲ）の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）の部分的な又は完全なペプチドを含むＴＧＦβシグナル伝達リダイレクタ受容体（ＴＧＦβ－ＳＲＲ）をコードするポリヌクレオチド、
及び（ｃ）同種免疫防御受容体（ＡＤＲ）をコードするポリヌクレオチド、のうちの２つ以上を含む、細胞又はその集団。
続きを表示（約 1,900 文字）【請求項２】
前記細胞が、前記固形腫瘍標的化骨格を含まない対応する細胞と比較して、固形腫瘍における改善された輸送、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）耐性、及び／又はアロ反応性耐性を有する、請求項１に記載の細胞又はその集団。
【請求項３】
前記固形腫瘍標的化骨格が、
（ｉ）ＣＤ３８ノックアウトと、
（ｉｉ）外因性ＣＤ１６又はそのバリアントをコードするポリヌクレオチドと、
（ｉｉｉ）細胞表面発現外因性サイトカイン及び／又はその受容体の部分的な又は完全なペプチドを含むサイトカインシグナル伝達複合体をコードするポリヌクレオチドと、を更に含む、請求項１に記載の細胞又はその集団。
【請求項４】
前記細胞が、
（ｉ）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、
（ｉｉ）ＨＬＡ－Ｉ欠損及び／若しくはＨＬＡ－ＩＩ欠損、
（ｉｉｉ）ＨＬＡ－Ｇ若しくは非切断性ＨＬＡ－Ｇの導入、
（ｉｖ）Ｂ２Ｍ、ＣＩＩＴＡ、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、タパシン、ＮＬＲＣ５、ＲＦＸＡＮＫ、ＲＦＸ５、ＲＦＸＡＰ、ＴＣＲ、ＮＫＧ２Ａ、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ２５、ＣＤ４４、ＣＤ５４、ＣＤ５６、ＣＤ５８、ＣＤ６９、ＣＩＳ、ＣＢＬ－Ｂ、ＳＯＣＳ２、ＰＤ１、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、及びＴＩＧＩＴのうちの最も少ない１つの破壊、
（ｖ）ＨＬＡ－Ｅ、４－１ＢＢＬ、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ４７、ＣＤ１１３、ＣＤ１３１、ＣＤ１３７、ＣＤ８０、ＰＤＬ１、Ａ
２Ａ
Ｒ、抗原特異的ＴＣＲ、キメラ融合受容体（ＣＦＲ）、Ｆｃ受容体、抗体若しくはその機能的バリアント若しくは断片、チェックポイント阻害剤、エンゲージャ、及びアゴニストとカップリングするための表面トリガー受容体のうちの少なくとも１つの導入、又は
（ｖｉ）表４に列挙された遺伝子型のうちの少なくとも１つ、のうちの１つ以上を更に含む、請求項１に記載の細胞又はその集団。
【請求項５】
前記Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン受容体が、ＣＸＣＲ２又はＣＸＣＲ３を含む、請求項１に記載の細胞又はその集団。
【請求項６】
前記ＴＧＦβ－ＳＲＲが、ＩＬ２Ｒ、ＩＬ１２Ｒ、ＩＬ１８Ｒ、ＩＬ２１Ｒ、又はそれらの任意の組み合わせを含むサイトカイン受容体の細胞内ドメイン（ＩＣＤ）の部分的な又は完全なペプチドを更に含む、請求項１に記載の細胞又はその集団。
【請求項７】
（ａ）前記サイトカイン受容体がＩＬ２Ｒβであり、それによって、ＴＧＦβＲ２－ＩＬ２Ｒβリダイレクタ受容体を形成し、ＩＬ２Ｒβの細胞内ドメイン（ＩＣＤ）が配列番号１１によって表されるアミノ酸配列を含むか、又は
（ｂ）前記サイトカイン受容体がＩＬ１２Ｒβであり、それによって、ＴＧＦβＲ２－ＩＬ１２Ｒβリダイレクタ受容体を形成し、ＩＬ１２Ｒβの細胞内ドメイン（ＩＣＤ）が、配列番号１２若しくは配列番号１３によって表されるアミノ酸配列を含むか、又は
（ｃ）前記サイトカイン受容体がＩＬ１８Ｒβであり、それによって、ＴＧＦβＲ２－ＩＬ１８Ｒβリダイレクタ受容体を形成し、ＩＬ１８Ｒβの細胞内ドメイン（ＩＣＤ）が配列番号１４によって表されるアミノ酸配列を含むか、又は
（ｄ）前記サイトカイン受容体がＩＬ２１Ｒであり、それによって、ＴＧＦβＲ２－ＩＬ２１Ｒリダイレクタ受容体を形成し、ＩＬ２１Ｒβの細胞内ドメイン（ＩＣＤ）が配列番号１５によって表されるアミノ酸配列を含むか、又は
（ｅ）ＴＧＦβＲの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）が、配列番号１０によって表されるアミノ酸配列を含む、請求項６に記載の細胞又はその集団。
【請求項８】
前記サイトカイン受容体が、配列番号１６によって表される配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、又は９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＴＧＦβＲ２－ｔｒＩＬ１２Ｒβリダイレクタ受容体を形成するＩＬ２Ｒβの断片であり、配列番号１６に含まれる配列番号１７によって表されるアミノ酸配列が、可変である、請求項６に記載の細胞又はその集団。
【請求項９】
前記ＡＤＲが、４－１ＢＢ又はＣＤ３８に特異的である、請求項１に記載の細胞又はその集団。
【請求項１０】
前記固形腫瘍標的化骨格の２つ以上のポリヌクレオチドが、ＣＤ３８をノックアウトするために内因性ＣＤ３８遺伝子座に挿入される、請求項１に記載の細胞又はその集団。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２０２２年４月８日に出願された米国特許仮出願第６３／３２９，３６４号、及び２０２２年１０月２０日に出願された米国特許仮出願第６３／３８０，３７８号の優先権を主張し、それらの開示は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 5,900 文字）【０００２】
（配列表の参照による組み込み）
１８４１４３－６４１６０１＿ＳＬ．ｘｍｌというタイトルの配列表は、２０２３年３月１５日に作成され、サイズが１９２，９４５バイトであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００３】
（発明の分野）
本開示は、既製の免疫細胞製品の分野に広く関する。より具体的には、本開示は、インビボで治療に適切な特性をもたらすことができる多機能エフェクター細胞を開発するための戦略に関する。本開示の下で開発された細胞製品は、患者由来の細胞療法の重大な限界に対処する。
【背景技術】
【０００４】
養子細胞療法の分野は現在、患者由来及びドナー由来の細胞を使用することに焦点が当てられているため、がん免疫療法の一貫した製造を達成することと、それから恩恵を受ける可能性のある全ての患者に療法を提供することとが特に困難なものとなっている。養子移入されたリンパ球の有効性及び持続性を改善して、患者の良好な転帰を促進する必要もある。Ｔ細胞及びナチュラルキラー（natural killer、ＮＫ）細胞などのリンパ球は、自然免疫及び適応免疫に重要な役割を果たす強力な抗腫瘍エフェクターである。しかしながら、養子細胞療法のためにこれらの免疫細胞を使用することは、依然として困難であり、改善に対する満たされていない必要性が存在する。したがって、養子免疫療法においてＴ細胞及びＮＫ細胞、又は他の免疫エフェクター細胞の可能性を最大限に活用するための大きなチャンスがまだ残っている。
【発明の概要】
【０００５】
応答率、細胞の消耗、輸注された細胞の損失（生存率及び／又は持続性）、標的の喪失又は系統転換による腫瘍エスケープ、腫瘍の標的化の精度、標的外毒性、off tumor効果、固形腫瘍に対する有効性、すなわち腫瘍微小環境及び関連する免疫抑制、動員、輸送、及び浸潤など、様々な問題に対処する機能的に改善されたエフェクター細胞が必要である。
【０００６】
本発明の実施形態の目的は、単一細胞由来のｉＰＳＣ（人工多能性幹細胞）クローン株から分化した派生非多能性細胞を生成する方法及び組成物を提供することであり、このｉＰＳＣ株はそのゲノムに１つ又はいくつかの遺伝子改変を含む。いくつかの実施形態では、１つ又はいくつかの遺伝子改変には、ＤＮＡ挿入、欠失、及び置換のうちの１つ以上が含まれ、これらの改変は、分化、増殖、継代及び／又は移植の後、その後の由来細胞において保持され、機能し続ける。
【０００７】
本出願のｉＰＳＣ由来の非多能性細胞には、ＣＤ３４
＋
細胞、造血内皮細胞、ＨＳＣ（造血幹細胞及び前駆細胞）、造血多能性前駆細胞、Ｔ細胞前駆体、ＮＫ細胞前駆体、Ｔ細胞、ＮＫＴ細胞、ＮＫ細胞、及びＢ細胞が含まれるが、これらに限定されない。本出願のｉＰＳＣ由来の非多能性細胞は、同一の遺伝子改変を含むｉＰＳＣからの分化を通じて、それらのゲノムに１つ又はいくつかの遺伝子改変を含む。いくつかの実施形態では、遺伝子操作された派生細胞を取得するための操作されたクローンｉＰＳＣ分化戦略は、指示された分化におけるｉＰＳＣの発生の可能性がｉＰＳＣの操作されたモダリティによって重大な悪影響を受けないこと、及び操作されたモダリティが派生細胞で意図したとおりに機能することから利益を得る。更に、この戦略は、末梢血から取得されたＴ細胞又はＮＫ細胞などの初代リンパ球を操作する際の現在の障壁、すなわち、そのような細胞はしばしば、再現性と均一性を欠き、高い細胞死と低い細胞増殖を伴う不十分な細胞の持続性を呈する細胞をもたらし、そのような細胞を操作することが困難であることに起因する障壁を克服する。更に、この戦略は、最初は不均質である初代細胞源を使用して別の方法で得られる不均質のエフェクター細胞集団の生成を回避する。
【０００８】
したがって、一態様では、本発明は、細胞又はその集団であって、（ｉ）細胞が、（ａ）免疫細胞、（ｂ）人工多能性細胞（induced pluripotent cell、ｉＰＳＣ）、又は（ｃ）ｉＰＳＣを分化させることから得られた派生エフェクター細胞であり、（ｉｉ）細胞が、固形腫瘍標的化骨格を含み、固形腫瘍標的化骨格が、（ａ）Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン受容体又はそのバリアントをコードするポリヌクレオチド、（ｂ）形質転換成長因子ベータ受容体（transforming growth factor beta receptor、ＴＧＦβＲ）の細胞外ドメイン（extracellular domain、ＥＣＤ）の部分的な又は完全なペプチドを含むＴＧＦβシグナル伝達リダイレクタ受容体（signaling redirector receptor、ＴＧＦβ－ＳＲＲ）をコードするポリヌクレオチド、及び（ｃ）同種免疫防御受容体（allo-immune defense receptor、ＡＤＲ）をコードするポリヌクレオチド、のうちの２つ以上を含む、細胞又はその集団を提供する。いくつかの実施形態では、ＡＤＲは、４－１ＢＢに特異的である。いくつかの実施形態では、細胞は、固形腫瘍標的化骨格を含まない対応する細胞と比較して、固形腫瘍における改善された輸送、腫瘍微小環境（tumor microenvironment、ＴＭＥ）耐性、及び／又はアロ反応性耐性を有する。細胞又はその集団の様々な実施形態では、固形腫瘍標的化骨格は、（ｉ）ＣＤ３８ノックアウトと、（ｉｉ）外因性ＣＤ１６又はそのバリアントをコードするポリヌクレオチドと、（ｉｉｉ）細胞表面発現外因性サイトカイン及び／又はその受容体の部分的な又は完全なペプチドを含むサイトカインシグナル伝達複合体をコードするポリヌクレオチドと、を更に含む。細胞又はその集団のいくつかの実施形態では、細胞は、（ｉ）キメラ抗原受容体（chimeric antigen receptor、ＣＡＲ）、（ｉｉ）ＨＬＡ－Ｉの欠損及び／又はＨＬＡ－ＩＩの欠損、（ｉｉｉ）ＨＬＡ－Ｇ若しくは非切断性ＨＬＡ－Ｇの導入、又はＣＤ５８及びＣＤ５４の一方若しくは両方のノックアウト、（ｉｖ）Ｂ２Ｍ、ＣＩＩＴＡ、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、タパシン、ＮＬＲＣ５、ＲＦＸＡＮＫ、ＲＦＸ５、ＲＦＸＡＰ、ＴＣＲ、ＮＫＧ２Ａ、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ２５、ＣＤ４４、ＣＤ５４、ＣＤ５６、ＣＤ５８、ＣＤ６９、ＣＩＳ、ＣＢＬ－Ｂ、ＳＯＣＳ２、ＰＤ１、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、及びＴＩＧＩＴのうちの最も少ない１つの破壊、（ｖ）ＨＬＡ－Ｅ、４－１ＢＢＬ、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ４７、ＣＤ１１３、ＣＤ１３１、ＣＤ１３７、ＣＤ８０、ＰＤＬ１、Ａ
２Ａ
Ｒ、抗原特異的ＴＣＲ、キメラ融合受容体（chimeric fusion receptor、ＣＦＲ）、Ｆｃ受容体、抗体若しくはその機能的バリアント若しくは断片、チェックポイント阻害剤、エンゲージャ、及びアゴニストとカップリングするための表面トリガー受容体のうちの少なくとも１つの導入、（ｖｉ）表４に列挙された遺伝子型のうちの少なくとも１つ、のうちの１つ以上を更に含む。
【０００９】
細胞又はその集団のいくつかの実施形態では、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン受容体は、ＣＸＣＲ２又はＣＸＣＲ３を含む。細胞又はその集団のいくつかの実施形態では、ＴＧＦβ－ＳＲＲは、ＩＬ２Ｒ、ＩＬ１２Ｒ、ＩＬ１８Ｒ、ＩＬ２１Ｒ、又はそれらの任意の組み合わせを含むサイトカイン受容体の細胞内ドメイン（ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｄｏｍａｉｎ、ＩＣＤ）の部分的な又は完全なペプチドを更に含む。細胞又はその集団のいくつかの実施形態では、（ａ）サイトカイン受容体がＩＬ２Ｒβであり、それによって、ＴＧＦβＲ２－ＩＬ２Ｒβリダイレクタ受容体を形成し、ＩＬ２Ｒβの細胞内ドメイン（ＩＣＤ）は、配列番号１１（ＮＣＲＮＴＧＰＷＬＫＫＶＬＫＣＮＴＰＤＰＳＫＦＦＳＱＬＳＳＥＨＧＧＤＶＱＫＷＬＳＳＰＦＰＳＳＳＦＳＰＧＧＬＡＰＥＩＳＰＬＥＶＬＥＲＤＫＶＴＱＬＬＬＱＱＤＫＶＰＥＰＡＳＬＳＳＮＨＳＬＴＳＣＦＴＮＱＧＹＦＦＦＨＬＰＤＡＬＥＩＥＡＣＱＶＹＦＴＹＤＰＹＳＥＥＤＰＤＥＧＶＡＧＡＰＴＧＳＳＰＱＰＬＱＰＬＳＧＥＤＤＡＹＣＴＦＰＳＲＤＤＬＬＬＦＳＰＳＬＬＧＧＰＳＰＰＳＴＡＰＧＧＳＧＡＧＥＥＲＭＰＰＳＬＱＥＲＶＰＲＤＷＤＰＱＰＬＧＰＰＴＰＧＶＰＤＬＶＤＦＱＰＰＰＥＬＶＬＲＥＡＧＥＥＶＰＤＡＧＰＲＥＧＶＳＦＰＷＳＲＰＰＧＱＧＥＦＲＡＬＮＡＲＬＰＬＮＴＤＡＹＬＳＬＱＥＬＱＧＱＤＰＴＨＬＶ）によって表されるアミノ酸配列を含むか、又は（ｂ）サイトカイン受容体はＩＬ１２Ｒβであり、それによって、ＴＧＦβＲ２－ＩＬ１２Ｒβリダイレクタ受容体を形成し、ＩＬ１２Ｒβの細胞内ドメイン（ＩＣＤ）は、（ｉ）配列番号１２（ＨＹＦＱＱＫＶＦＶＬＬＡＡＬＲＰＱＷＣＳＲＥＩＰＤＰＡＮＳＴＣＡＫＫＹＰＩＡＥＥＫＴＱＬＰＬＤＲＬＬＩＤＷＰＴＰＥＤＰＥＰＬＶＩＳＥＶＬＨＱＶＴＰＶＦＲＨＰＰＣＳＮＷＰＱＲＥＫＧＩＱＧＨＱＡＳＥＫＤＭＭＨＳＡＳＳＰＰＰＰＲＡＬＱＡＥＳＲＱＬＶＤＬＹＫＶＬＥＳＲＧＳＤＰＫＰＥＮＰＡＣＰＷＴＶＬＰＡＧＤＬＰＴＨＤＧＹＬＰＳＮＩＤＤＬＰＳＨＥＡＰＬＡＤＳＬＥＥＬＥＰＱＨＩＳＬＳＶＦＰＳＳＳＬＨＰＬＴＦＳＣＧＤＫＬＴＬＤＱＬＫＭＲＣＤＳＬＭＬ）若しくは（ｉｉ）配列番号１３（ＳＤＰＫＰＥＮＰＡＣＰＷＴＶＬＰＡＧＤＬＰＴＨＤＧＹＬＰＳＮＩＤＤＬＰＳＨＥＡＰＬＡＤＳＬＥＥＬＥＰＱ）によって表されるアミノ酸配列を含むか、又は（ｃ）サイトカイン受容体はＩＬ１８Ｒβであり、それによって、ＴＧＦβＲ２－ＩＬ１８Ｒβリダイレクタ受容体を形成し、ＩＬ１８Ｒβの細胞内ドメイン（ＩＣＤ）は、配列番号１４（ＹＲＶＤＬＶＬＦＹＲＨＬＴＲＲＤＥＴＬＴＤＧＫＴＹＤＡＦＶＳＹＬＫＥＣＲＰＥＮＧＥＥＨＴＦＡＶＥＩＬＰＲＶＬＥＫＨＦＧＹＫＬＣＩＦＥＲＤＶＶＰＧＧＡＶＶＤＥＩＨＳＬＩＥＫＳＲＲＬＩＩＶＬＳＫＳＹＭＳＮＥＶＲＹＥＬＥＳＧＬＨＥＡＬＶＥＲＫＩＫＩＩＬＩＥＦＴＰＶＴＤＦＴＦＬＰＱＳＬＫＬＬＫＳＨＲＶＬＫＷＫＡＤＫＳＬＳＹＮＳＲＦＷＫＮＬＬＹＬＭＰＡＫＴＶＫＰＧＲＤＥＰＥＶＬＰＶＬＳＥＳ）によって表されるアミノ酸配列を含むか、又は（ｄ）サイトカイン受容体はＩＬ２１Ｒであり、それによって、ＴＧＦβＲ２－ＩＬ２１Ｒリダイレクタ受容体を形成し、ＩＬ２１Ｒβの細胞内ドメイン（ＩＣＤ）は、配列番号１５（ＳＬＫＴＨＰＬＷＲＬＷＫＫＩＷＡＶＰＳＰＥＲＦＦＭＰＬＹＫＧＣＳＧＤＦＫＫＷＶＧＡＰＦＴＧＳＳＬＥＬＧＰＷＳＰＥＶＰＳＴＬＥＶＹＳＣＨＰＰＲＳＰＡＫＲＬＱＬＴＥＬＱＥＰＡＥＬＶＥＳＤＧＶＰＫＰＳＦＷＰＴＡＱＮＳＧＧＳＡＹＳＥＥＲＤＲＰＹＧＬＶＳＩＤＴＶＴＶＬＤＡＥＧＰＣＴＷＰＣＳＣＥＤＤＧＹＰＡＬＤＬＤＡＧＬＥＰＳＰＧＬＥＤＰＬＬＤＡＧＴＴＶＬＳＣＧＣＶＳＡＧＳＰＧＬＧＧＰＬＧＳＬＬＤＲＬＫＰＰＬＡＤＧＥＤＷＡＧＧＬＰＷＧＧＲＳＰＧＧＶＳＥＳＥＡＧＳＰＬＡＧＬＤＭＤＴＦＤＳＧＦＶＧＳＤＣＳＳＰＶＥＣＤＦＴＳＰＧＤＥＧＰＰＲＳＹＬＲＱＷＶＶＩＰＰＰＬＳＳＰＧＰＱＡＳ）によって表されるアミノ酸配列を含むか、又は（ｅ）ＴＧＦβＲの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）は、配列番号１０（ＴＩＰＰＨＶＱＫＳＶＮＮＤＭＩＶＴＤＮＮＧＡＶＫＦＰＱＬＣＫＦＣＤＶＲＦＳＴＣＤＮＱＫＳＣＭＳＮＣＳＩＴＳＩＣＥＫＰＱＥＶＣＶＡＶＷＲＫＮＤＥＮＩＴＬＥＴＶＣＨＤＰＫＬＰＹＨＤＦＩＬＥＤＡＡＳＰＫＣＩＭＫＥＫＫＫＰＧＥＴＦＦＭＣＳＣＳＳＤＥＣＮＤＮＩＩＦＳＥＥＹＮＴＳＮＰＤＬＬＬＶＩＦＱ）によって表されるアミノ酸配列を含む。細胞又はその集団のいくつかの実施形態では、サイトカイン受容体は、配列番号１６（ＴＩＰＰＨＶＱＫＳＶＮＮＤＭＩＶＴＤＮＮＧＡＶＫＦＰＱＬＣＫＦＣＤＶＲＦＳＴＣＤＮＱＫＳＣＭＳＮＣＳＩＴＳＩＣＥＫＰＱＥＶＣＶＡＶＷＲＫＮＤＥＮＩＴＬＥＴＶＣＨＤＰＫＬＰＹＨＤＦＩＬＥＤＡＡＳＰＫＣＩＭＫＥＫＫＫＰＧＥＴＦＦＭＣＳＣＳＳＤＥＣＮＤＮＩＩＦＳＥＥＹＮＴＳＮＰＤＬＬＬＶＩＦＱＶＴＧＩＳＬＬＰＰＬＧＶＡＩＳＶＩＩＩＦＹＣＹＲＶＮＳＤＰＫＰＥＮＰＡＣＰＷＴＶＬＰＡＧＤＬＰＴＨＤＧＹＬＰＳＮＩＤＤＬＰＳＨＥＡＰＬＡＤＳＬＥＥＬＥＰＱ）によって表される配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、又は９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＴＧＦβＲ２－ｔｒＩＬ１２Ｒβリダイレクタ受容体を形成するＩＬ２Ｒβの断片であり、配列番号１６に含まれる配列番号１７（ＶＴＧＩＳＬＬＰＰＬＧＶＡＩＳＶＩＩＩＦＹＣＹＲＶＮ）によって表されるアミノ酸配列は、可変であり得る。
【００１０】
細胞又はその集団の様々な実施形態では、固形腫瘍標的化骨格の２つ以上のポリヌクレオチドは、ＣＤ３８をノックアウトするために内因性ＣＤ３８遺伝子座に挿入される。細胞又はその集団のいくつかの実施形態では、外因性ＣＤ１６又はそのバリアントをコードするポリヌクレオチド、及び固形腫瘍標的化骨格の２つ以上のポリヌクレオチドは、トリシストロン性構築物内で共発現される。細胞又はその集団のいくつかの実施形態では、外因性ＣＤ１６又はそのバリアントは、（ａ）高親和性の非切断性ＣＤ１６（high affinity non-cleavable CD16、ｈｎＣＤ１６）、（ｂ）ＣＤ１６の細胞外ドメインにおけるＦ１７６Ｖ及びＳ１９７Ｐ、（ｃ）ＣＤ６４に由来する完全な又は部分的な細胞外ドメイン、（ｄ）非天然（又は非ＣＤ１６）の膜貫通ドメイン、（ｅ）非天然（又は非ＣＤ１６）の細胞内ドメイン、（ｆ）非天然（又は非ＣＤ１６）のシグナル伝達ドメイン、（ｇ）非天然の刺激ドメイン、並びに（ｈ）ＣＤ１６に由来せず、同じ若しくは異なるポリペプチドに由来する膜貫通ドメイン、シグナル伝達ドメイン、及び刺激ドメイン、のうちの少なくとも１つを含んでもよい。
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許