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公開番号
2025102864
公報種別
公開特許公報(A)
公開日
2025-07-08
出願番号
2025054895,2022500495
出願日
2025-03-28,2020-07-06
発明の名称
改変型BCL9模倣ペプチド
出願人
サピエンス・セラピューティクス・インコーポレーテッド
代理人
個人
,
個人
,
個人
主分類
C12N
15/12 20060101AFI20250701BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約
【課題】改変型BCL9模倣ペプチドを提供する。
【解決手段】改変されたα-ヘリカル相同性ドメイン-2(HD2)領域を有し、任意選択的に細胞膜透過性領域を有するBCL9模倣ペプチド、BCL9模倣ペプチドを含む組成物、ならびにBCL9模倣ペプチドを使用して新生物細胞における増殖を阻害する及び/または細胞傷害性を促進する方法を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲
【請求項1】
改変されたBCL9 α-ヘリカル相同性ドメイン-2(HD2)領域を含むBCL9模倣ペプチドであって、前記改変されたBCL9 HD2領域が、
i.WWLARQLARLAQLA(配列番号12)、
ii.FLMRQIDRLTQLA(配列番号8)、
iii.FLMRQLDRLTQLA(配列番号9)、
iv.FLARQLARLAQLA(配列番号10)、
v.WLARQLARLAQLA(配列番号11)、
vi.FLMEQLRRLTELA(配列番号13)、
vii.FLAEQLRRLAELA(配列番号14)、
viii.WLAEQLRRLAELA(配列番号15)、
ix.WWLARQLERLAQLA(配列番号16)、
x.1-Nal-WLARQLARLRQLA(配列番号17)、
xi.FLLRQIDRLTQLA(配列番号18)、
xii.FLLRQLDRLTQLA(配列番号19)、
xiii.FLLRQLERLTQLA(配列番号20)、
xiv.WWLLRQLARLAQLA(配列番号102)、
xv.2-Nal-WLARQLARLAQLA(配列番号115)、
xvi.FWLARQLARLAQLA(配列番号116)、
xvii.WWLARQLARLRQLA(配列番号117)、
xviii.WFLARQLARLAQLA(配列番号118)、
xix.WLLARQLARLAQLA(配列番号119)、
xx.WWLERQLARLAQLA(配列番号120)、
xxi.WWLARQLARLQQLA(配列番号122)、
xxii.WWLARQLERLARLA(配列番号123)、
xxiii.WWLARQLERLRRLA(配列番号124)、
xxiv.WWLARQLARLKQLA(配列番号125)、
xxv.WWLARQLERLAKLA(配列番号126)、
xxvi.WWLVRQLARLAQLA(配列番号127)、及び
xxvii.WWLAOQLAOLAQLA(配列番号140)
からなる群から選択されるD-アミノ酸配列を含む、前記BCL9模倣ペプチド。
続きを表示(約 2,400 文字)
【請求項2】
改変されたBCL9 α-ヘリカル相同性ドメイン-2(HD2)領域を含むBCL9模倣ペプチドであって、前記改変されたBCL9 HD2領域が、
i.F
D
R
L
[WLARQLARLAQLA]
D
(配列番号103)、
ii.F
D
R
L
[WLVRQLARLAQLA]
D
(配列番号104)、
iii.F
D
W
L
[WLVRQLARLAQLA]
D
(配列番号105)、
iv.F
D
W
L
[WLARQLARLAALA]
D
(配列番号106)、
v.F
D
W
L
[WLARQLAALAQLA]
D
(配列番号107)、
vi.W
L
-[WLARQLARLAQLA]
D
(配列番号108)、
vii.W
L
-[WLARQLARLRQLA]
D
(配列番号109)、
viii.W
L
-[WLARQLERLRRLA]
D
(配列番号110)、
ix.W
L
-[WLARQLERLARLA]
D
(配列番号111)、
x.F
L
-[WLARQLARLAQLA]
D
(配列番号112)、
xi.R
L
-[WLARQLARLAQLA]
D
(配列番号113)、
xii.F
D
-W
L
-[WLARQLARLAQLA]
D
(配列番号114)、及び
xiii.W
L
-[WLVRQLARLAQLA]
D
(配列番号141)
〔ここで、下付き文字D及びLはアミノ酸のキラリティーを表す〕
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、前記BCL9模倣ペプチド。
【請求項3】
改変されたBCL9 α-ヘリカル相同性ドメイン-2(HD2)領域を含むBCL9模倣ペプチドであって、前記改変されたBCL9 HD2領域が、D-アミノ酸配列FLMRQIDRLTQLS(配列番号7)の変異体を含むD-アミノ酸配列であり、前記変異体が、配列番号7の1つ以上の位置において以下:
i.F1をLまたはWに置換する;
ii.M3をA、E、LまたはVに置換する;
iii.R4をOに置換する;
iv.I6をLに置換する;
v.D7をAまたはEに置換する;
vi.R8をAに置換する;
vii.T10をA、K、QまたはRに置換する;
viii.Q11をA、KまたはRに置換する;
ix.S13をAに置換する、
という改変がなされている、前記BCL9模倣ペプチド。
【請求項4】
D体かL体かのどちらかであるW、F、R、1-Nalまたは2-Nalを前記ペプチドのN末端にさらに含む、請求項3に記載のBCL9模倣ペプチド。
【請求項5】
改変されたBCL9 α-ヘリカル相同性ドメイン-2(HD2)領域を含むBCL9模倣ペプチドであって、前記改変されたBCL9 HD2領域が、アミノ酸配列LSQEQLEHRERSLQTLRDIQRMLF(配列番号1)の変異体を含み、前記変異体が、配列番号1の1つ以上の位置において以下:
i.E7をRに置換する;
ii.R11をEに置換する;
iii.S12をAに置換する;
iv.Q14をAまたはEに置換する;
v.T15をAに置換する;
vi.D18をAまたはRに置換する;
vii.I19をLに置換する;
viii.R21をEに置換する;
ix.M22をAまたはLに置換する;
x.W、1-Nalまたは2-Nalを位置25に付加する、
という改変がなされている、前記BCL9模倣ペプチド。
【請求項6】
F24がW、1-Nalまたは2-Nalに置換されている、請求項5に記載のBCL9模倣ペプチド。
【請求項7】
配列番号1のL1から始めて1~15連続アミノ酸が切断されている、請求項5または請求項6に記載のBCL9模倣ペプチド。
【請求項8】
前記ペプチドが、任意の先行請求項に記載のアミノ酸配列と比較して逆転したアミノ酸配列でD-アミノ酸を含む、請求項5~7のいずれか1項に記載のBCL9模倣ペプチド。
【請求項9】
改変されたBCL9 α-ヘリカル相同性ドメイン-2(HD2)領域を含むBCL9模倣ペプチドであって、前記改変されたBCL9 HD2領域が、
i.LSQEQLEHRERSLATLRAIQRMLF(配列番号3)、
ii.LSQEQLRHREESLETLRRIQEMLF(配列番号4)、
iii.LSQEQLEHRERALQALRAIQRALF(配列番号5)、及び
iv.ALQALRAIQRALF(配列番号6)
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、前記BCL9模倣ペプチド。
【請求項10】
細胞膜透過性領域をさらに含み、前記BCL9模倣ペプチドが細胞膜透過性ペプチドである、任意の先行請求項に記載のBCL9模倣ペプチド。
(【請求項11】以降は省略されています)
発明の詳細な説明
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、2019年7月5日に出願された米国仮特許出願第62/870,938号の優先権の利益を主張する。
続きを表示(約 3,900 文字)
【0002】
配列表
本出願は、ASCII形式で電子提出された配列表を含有し、これをもって参照によりその全体を援用する。上記ASCIIコピーは、2020年7月6日に作成されたものであり、名前がSapience_004_WO1_SL.txtであり、サイズが49,081バイトである。
【背景技術】
【0003】
B細胞CLL/リンパ腫9(BCL9)は、β-カテニン媒介転写のための共活性化因子として働くタンパク質である。BCL9は多くの腫瘍において過剰発現し、がん細胞ではβ-カテニンシグナル伝達を増強するが、腫瘍の元となる正常細胞では増強しない(Zhan et al.2017)。BCL9は、そのα-ヘリカル相同性ドメイン-2(HD2)を介してβ-カテニンと相互作用する。従来の研究では、炭化水素ステープルドBCL9ペプチドを使用してBCL9/β-カテニン相互作用を妨害することで、腫瘍細胞の増殖、遊走、侵襲及び転移潜在能力を調節するWnt標的遺伝子の転写が抑制されることが示された(Takada et al.,2012、WO2017/062518)。
【発明の概要】
【0004】
本発明の主要な態様のいくつかを以下にまとめる。さらなる態様は、本開示の発明を実施するための形態、実施例、図面及び特許請求の範囲の節に記載されている。本開示の各節における記載は、他の節と関連付けて解釈されることを意図したものである。さらに、本開示の各節に記載される様々な実施形態を多様に組み合わせることができるが、そのような組合せを全て本発明の範囲に含むことを意図する。
【0005】
本発明は、改変されたBCL9α-ヘリカル相同性ドメイン-2(HD2)領域を含むBCL9模倣ペプチドを提供する。一実施形態では、本発明は、改変されたBCL9α-ヘリカル相同性ドメイン-2(HD2)領域を含むBCL9模倣ペプチドであって、改変されたBCL9 HD2領域がアミノ酸配列LSQEQLEHRERSLQTLRDIQRMLF(配列番号1)の変異体を含み、変異体が、配列番号1の1つ以上の位置において以下:(i)E7をRに置換する;(ii)R11をEに置換する;(iii)S12をAに置換する;(iv)Q14をAまたはEに置換する;(v)T15をAに置換する;(vi)D18をAまたはRに置換する;(vii)I19をLに置換する;(viii)R21をEに置換する;(ix)M22をAまたはLに置換する;(x)W、1-Nalまたは2-Nalを位置25に付加する、という改変がなされている、当該BCL9模倣ペプチドを提供する。BCL9模倣ペプチドは、F24をW、1-Nalもしくは2-Nalに置換する、及び/または配列番号1のL1から始めて1~15連続アミノ酸を切断する、という改変をさらに含み得る。一実施形態では、改変されたBCL9 HD2領域は、LSQEQLEHRERSLATLRAIQRMLF(配列番号3)、LSQEQLRHREESLETLRRIQEMLF(配列番号4)、LSQEQLEHRERALQALRAIQRALF(配列番号5)、及びALQALRAIQRALF(配列番号6)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。さらには、本明細書に開示されるアミノ酸配列と比較して逆転したアミノ酸配列でD-アミノ酸を含むレトロインベルソBC
L9模倣ペプチドも含まれる。
【0006】
本発明の一実施形態は、改変されたBCL9 α-ヘリカル相同性ドメイン-2(HD2)領域を含むBCL9模倣ペプチドであって、改変されたBCL9 HD2領域が、D-アミノ酸配列FLMRQIDRLTQLS(配列番号7)の変異体を含むD-アミノ酸配列であり、変異体が、配列番号7の1つ以上の位置において以下:(i)F1をLまたはWに置換する;(ii)M3をA、E、LまたはVに置換する;(iii)R4をO(オルニチン)に置換する;(iv)I6をLに置換する;(v)D7をAまたはEに置換する;(vi)R8をAに置換する;(vii)T10をA、K、QまたはRに置換する;(viii)Q11をA、KまたはRに置換する;(ix)S13をAに置換する、という改変がなされている、当該BCL9模倣ペプチドである。特定の実施形態では、BCL9模倣ペプチドは、D体かL体かのどちらかであるW、F、R、1-Nalまたは2-NalをペプチドのN末端にさらに含む。
【0007】
ある実施形態では、改変されたBCL9 HD2領域は、FLMRQIDRLTQLA(配列番号8)、FLMRQLDRLTQLA(配列番号9)、FLARQLARLAQLA(配列番号10)、WLARQLARLAQLA(配列番号11)、WWLARQLARLAQLA(配列番号12)、FLMEQLRRLTELA(配列番号13)、FLAEQLRRLAELA(配列番号14)、WLAEQLRRLAELA(配列番号15)、WWLARQLERLAQLA(配列番号16)、1-Nal-WLARQLARLRQLA(配列番号17)、FLLRQIDRLTQLA(配列番号18)、FLLRQLDRLTQLA(配列番号19)、FLLRQLERLTQLA(配列番号20)、WWLLRQLARLAQLA(配列番号102)、2-Nal-WLARQLARLAQLA(配列番号115)、FWLARQLARLAQLA(配列番号116)、WWLARQLARLRQLA(配列番号117)、WFLARQLARLAQLA(配列番号118)、WLLARQLARLAQLA(配列番号119)、WWLERQLARLAQLA(配列番号120)、WWLARQLARLQQLA(配列番号122)、WWLARQLERLARLA(配列番号123)、WWLARQLERLRRLA(配列番号124)、WWLARQLARLKQLA(配列番号125)、WWLARQLERLAKLA(配列番号126)、WWLVRQLARLAQLA(配列番号127)及びWWLAOQLAOLAQLA(配列番号140)からなる群から選択されるD-アミノ酸配列を含む。
【0008】
ある実施形態では、本発明のBCL9模倣ペプチドは、キラリティーが混交する、改変されたBCL9 α-ヘリカル相同性ドメイン-2(HD2)領域を含む。特定の実施形態では、改変されたBCL9 HD2領域は、(i)F
D
R
L
[WLARQLARLAQLA]
D
(配列番号103)、(ii)F
D
R
L
[WLVRQLARLAQLA]
D
(配列番号104)、(iii)F
D
W
L
[WLVRQLARLAQLA]
D
(配列番号105)、(iv)F
D
W
L
[WLARQLARLAALA]
D
(配列番号106)、(v)F
D
W
L
[WLARQLAALAQLA]
D
(配列番号107)、(vi)W
L
-[WLARQLARLAQLA]
D
(配列番号108)、(vii)W
L
-[WLARQLARLRQLA]
D
(配列番号109)、(viii)W
L
-[WLARQLERLRRLA]
D
(配列番号110)、(ix)W
L
-[WLARQLERLARLA]
D
(配列番号111)、(x)F
L
-[WLARQLARLAQLA]
D
(配列番号112)、(xi)R
L
-[WLARQLARLAQLA]
D
(配列番号113)、(xii)F
D
-W
L
-[WLARQLARLAQLA]
D
(配列番号114)、及びW
L
-[WLVRQLARLAQLA]
D
(配列番号141)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ここで、下付き文字D及びLはアミノ酸のキラリティーを表す。
【0009】
いくつかの実施形態では、BCL9模倣ペプチドは細胞膜透過性領域を含み、BCL9
模倣ペプチドは細胞膜透過性ペプチドである。ある実施形態では、細胞膜透過性領域は、YGRKKRRQRRR(配列番号61)及びVPTLK(配列番号32)からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、または細胞膜透過性領域は、RRRQRRKKRGY(配列番号73)、KLTPV(配列番号74)、PSDGRG(配列番号75)及びOLTPV(配列番号143)からなる群から選択されるD-アミノ酸配列を有する。
【0010】
いくつかの実施形態では、BCL9模倣ペプチドは、アセチル、ナフチル、オクタノイル、フェニル及びイソバレリルからなる群から選択されるN末端基を含む、及び/またはBCL9模倣ペプチドはC末端アミド基を含む。
(【0011】以降は省略されています)
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