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公開番号2025102833
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-08
出願番号2025046972,2023106970
出願日2025-03-21,2015-12-28
発明の名称GST-π遺伝子を調節するためのRNA干渉剤
出願人日東電工株式会社
代理人弁理士法人平木国際特許事務所
主分類C12N 15/113 20100101AFI20250701BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】本発明は、RNA干渉を利用してヒトGST-πの発現を調節する化合物、組成物及び方法を提供する。
【解決手段】RNA干渉分子は悪性腫瘍等の疾患の予防又は治療方法に利用できる。1以上の修飾又は化学的修飾ヌクレオチドを含む一連のsiRNAが提供され、有利な構造にはシード領域に2’デオキシヌクレオチド並びに他のヌクレオチド修飾を有するsiRNAが含まれる。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
GST-π遺伝子発現に対するRNA干渉を媒介することができるRNAi分子であって、
前記RNAi分子は、15～30ヌクレオチドの長さの二重鎖領域を形成するポリヌクレオチドセンス鎖及びポリヌクレオチドアンチセンス鎖を含み、
前記センス鎖及び前記アンチセンス鎖は15～30ヌクレオチドの長さであり、
前記アンチセンス鎖の、前記二重鎖領域内に位置する15～30ヌクレオチドの連続領域は、GST-πをコードするmRNAの配列に相補的であり、
前記センス鎖の少なくとも一部は前記アンチセンス鎖の少なくとも一部に相補的であり、
前記アンチセンス鎖が複数の位置にデオキシヌクレオチドを有し、前記複数の位置は以下：
アンチセンス鎖の5’末端からの位置4、6及び8のそれぞれ;
アンチセンス鎖の5’末端からの位置3、5及び7のそれぞれ;
アンチセンス鎖の5’末端からの位置1、3、5及び7のそれぞれ;
アンチセンス鎖の5’末端からの位置3～8のそれぞれ;又は
アンチセンス鎖の5’末端からの位置5～8のそれぞれ;
のうちの1つである、RNAi分子。
続きを表示（約 680 文字）【請求項２】
前記二重鎖領域内の1つ以上のヌクレオチドが化学的修飾されている、請求項１記載のRNAi分子。
【請求項３】
前記の化学的修飾されたヌクレオチドが2'-デオキシヌクレオチドであるか、及び／又は、
前記の化学的修飾されたヌクレオチドが、2'-O-アルキル置換ヌクレオチド、2'-デオキシ-2'-フルオロ置換ヌクレオチド、ホスホロチオエートヌクレオチド、ロックドヌクレオチド又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項２記載のRNAi分子。
【請求項４】
前記アンチセンス鎖が、前記二重鎖領域内に1つ以上の2'-デオキシ-2'-フルオロ置換ヌクレオチドを有する、請求項１記載のRNAi分子。
【請求項５】
請求項１記載のRNAi分子及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項６】
薬学的に許容される担体が脂質分子、ナノ粒子又はリポソームを含む、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
GST-π発現に関連する疾患を治療するための、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項８】
GST-π発現に関連する疾患が、悪性腫瘍、癌、突然変異KRASを発現する細胞に起因する癌、肉腫又は癌腫である、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
それを必要とする被験体においてGST-π発現に関連する疾患を遺伝子サイレンシングにより予防、治療、又は改善する方法であって、請求項５記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、核酸を基礎とする分子からなる生物医薬品及び治療剤の分野に関する。より詳細には、本発明は、ヒトGST-πの発現を調節するためのRNA干渉（RNAi）を利用する化合物及び組成物並びにその使用に関する。
続きを表示（約 1,300 文字）【０００２】
この出願は、100,000バイトのサイズであるND5123385WO_SL.txtと名付けられた2015年12月20日に作成されたASCIIファイルとして電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
様々なヒト癌組織が、突然変異KRAS遺伝子の出現と相関することが見出されている。場合によっては、組織はまた、グルタチオンS-トランスフェラーゼPi（GST-π）発現レベルの上昇を示す(Miyanishiら、Gastroenterology, 2001, Vol. 121:865-874, 要約)。例えば、様々な消化器系悪性腫瘍を有する患者において、血清GST-πレベルの上昇が観察された（Niitsuら、Cancer、1989、Vol.63、No.2、pp.317-323、要約）。
【０００４】
GST-πは、疎水性化合物と還元型グルタチオンを有する求電子性化合物との結合を触媒することで解毒の役割を果たす酵素のGSTファミリーのメンバーである。GST-π発現は、インビトロでsiRNAにより減少させることができる（Niitsuら、US 2014/0315975 A1）。しかし、不十分な活性、オフターゲット効果、血清安定性の欠如及びインビボの効力又は効果の欠如といった、既存のsiRNA剤には多くの欠点がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
癌に関連する遺伝子の発現を調節するための組成物及び方法が緊急に必要とされている。特に、GST-π発現の阻害に基づく治療剤には、オフターゲット効果を減少させることができる非常に強力で安定なsiRNA配列及び構造が必要とされている。
【０００６】
悪性腫瘍などの疾患の治療に使用される、GST-π発現を調節するためのsiRNA配列、化合物及び構造が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、RNA干渉を用いてヒトGST-πの発現を調節するための化合物、組成物及び方法に関する。
【０００８】
いくつかの実施形態では、本発明は、GST-πのRNA干渉遺伝子サイレンシングのための分子を提供する。
【０００９】
さらなる実施形態において、本発明の構造、分子及び組成物は、悪性腫瘍を含む、GST-πに関連する疾患を予防又は治療するための方法、又はGST-πに関連する状態又は障害の症状を改善するための方法において使用することができる。
【００１０】
本発明の実施形態は以下を包含する：
センス鎖及びアンチセンス鎖を含むGST-πの発現を阻害するための核酸分子であって、前記鎖が二重鎖領域を形成する核酸分子。当該核酸分子は、GST-πの発現を阻害するためのsiRNA分子であってよく、修飾又は化学的修飾された1つ以上のヌクレオチドを含むことができる。
（【００１１】以降は省略されています）

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