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公開番号2025096267
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-26
出願番号2024220385
出願日2024-12-16
発明の名称ラクチプランチバチルス・プランタルム亜種プランタルム株、ラクチプランチバチルス・プランタルム亜種プランタルム株の細菌膜小胞、及びその眼疾患の改善におけるその使用
出願人和淞科技股ふん有限公司,中國醫藥大學,CHINA MEDICAL UNIVERSITY
代理人SK弁理士法人,個人,個人
主分類A61K 35/747 20150101AFI20250619BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】眼疾患の改善に使用される医薬組成物を提供する。
【解決手段】ラクチプランチバチルス・プランタルム亜種プランタルム株、ラクチプランチバチルス・プランタルム亜種プランタルム株に由来する細菌膜小胞、眼疾患の改善におけるそれらの使用が提供される。前記ラクチプランチバチルス・プランタルム亜種プランタルム株EP21及び細菌膜小胞は、ラクチプランチバチルス・プランタルム亜種プランタルム株EP21に由来する。ラクチプランチバチルス・プランタルム亜種プランタルム株EP21及びラクチプランチバチルス・プランタルム亜種プランタルム株EP21に由来する細菌膜小胞は、いずれも炎症因子を抑制することで炎症を抑制し、眼疾患を効果的に改善することができる。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
寄託番号ＢＣＲＣ（ＢｉｏｓｏｕｒｃｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎａｎｄＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒ）９１１２１０で寄託されている、眼疾患の改善に使用されるラクチプランチバチルス・プランタルム亜種プランタルム株ＥＰ２１。
続きを表示（約 860 文字）【請求項２】
前記株は、配列番号３に示される配列のセグメントを含む、請求項１に記載のラクチプランチバチルス・プランタルム亜種プランタルム株ＥＰ２１。
【請求項３】
眼疾患を改善するための医薬組成物の調製における請求項１又は２に記載のラクチプランチバチルス・プランタルム亜種プランタルム株ＥＰ２１の使用。
【請求項４】
前記医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント及び食品添加物をさらに含む、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記医薬組成物の剤形は、溶液、懸濁液、カプセル、錠剤、ロゼンジ、トローチ、粉末、凍結乾燥粉末、ローション、乳剤、坐剤、スラリー、軟膏を含む、請求項３に記載の使用。
【請求項６】
前記医薬組成物は、経口投与により被験体に適用される、請求項３に記載の使用。
【請求項７】
前記医薬組成物の有効用量は、１日当たり１×１０
６
ｃｆｕ／ｋｇから１×１０
１０
ｃｆｕ／ｋｇを被験体に投与することである、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記医薬組成物の有効用量は、１日当たり５×１０
８
ｃｆｕ／ｋｇから５×１０
９
ｃｆｕ／ｋｇを被験体に投与することである、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記眼疾患は、近視、ドライアイ症候群（ＤＥＳ）、眼精疲労、角膜炎、黄斑変性、網膜色素変性症（ＲＰ）、増殖性糖尿病網膜症（ＰＤＲ）、虚血性網膜症、脈絡膜新生血管、緑内障、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）を含む、請求項３に記載の使用。
【請求項１０】
前記虚血性網膜症は、糖尿病網膜症（ＤＲ）、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）及び虚血性視神経症（ＩＯＮ）を含む、請求項９に記載の使用。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラクチプランチバチルス・プランタルム亜種プランタルム株、ラクチプランチバチルス・プランタルム亜種プランタルム株に由来する細菌膜小胞（ＭＶ）に関し、特にラクチプランチバチルス・プランタルム亜種プランタルム株ＥＰ２１を含む組成物、ラクチプランチバチルス・プランタルム亜種プランタルム株ＥＰ２１に由来する細菌ＭＶを含む組成物、及びそれらの眼疾患の改善における使用に関する。
続きを表示（約 4,200 文字）【背景技術】
【０００２】
近視は世界中で増加しており、東アジアでは近視が蔓延している。最近の出版物では、２０５０年までに世界人口のほぼ半数（４９．８％（９５％ＣＩ４３．４－５５．７））が近視（≦－０．５Ｄ）になり、９．８％（９５％ＣＩ５．７－１９．４）が高度近視（≦－５Ｄ）になると推定されている。高度近視は、網膜剥離、黄斑脈絡膜変性、早発白内障、緑内障のリスクを高めるため、失明の重要な危険因子の１つである。高度近視患者における新生血管の発生確率は、正常人よりも９倍高くなる。台湾では、６歳児の近視の有病率は９．４％で、１５歳の若者では７５％に達している。１８歳の若者では有病率が８０％～９０％に上昇し、この年齢層の１０％～２０％の人が高度近視である。そのため、失明を防ぐための近視予防は世界的に重要な課題となっている。
【０００３】
軸性近視は、近視の中で最も一般的に見られるタイプである。硝子体室の過度な伸長により、角膜屈折力の増加以上に眼軸長が増加する。また、強膜組織のリモデリングは眼軸長の延長と近視に関連している。これは、結合組織の合成が減少し、Ｉ型コラーゲンの分解が促進されるためである。近視が進行するにつれて、強膜の組成と延性は変化する。しかし、近視の正確な発症機序は未だ不明である。例えば、アトロピン、ドーパミン、ピレンゼピン、７－メチルキサンチンは近視の進行を抑制できるが、その基礎となる分子メカニズムはまだ不明である。近視の発症には環境要因と遺伝要因の両方が関係している。最近の研究では、環境要因が近視の進行に重要な影響を及ぼすことが分かっている。多くの仮説では、遺伝要因が近視の発症の分子メカニズムに影響を与え、環境要因（例えば、屋外での活動時間）は近視に直接的な影響を与えないと予測している。現在の研究は、網膜シグナル伝達が眼球の成長と軸の調整に重要な役割を果たしていることを示している。強膜組織のリモデリングを加速するシグナルは網膜から発せられ、光受容体と網膜色素上皮（ＲＰＥ）に影響を与える。近視の特徴には、より長い眼軸長（より長い眼球）、より深い硝子体腔、より薄いレンズ、及びより平坦な角膜が含まれる。
【０００４】
環境要因や遺伝要因の他に、炎症も近視の発症に関連していることがわかっている。近視と炎症について言及された最初の論文は２０１１年に発表された。この文章では、近視と眼内炎症の相関関係について検討した。いくつかの報告では、近視とアレルギー性結膜炎は関連していると示唆されている。従来技術では、アトロピンは、慢性炎症に関与するｃ－Ｆｏｓ、ＮＦκＢ、ＩＬ－６、及びＴＮＦ－αの発現レベルを低下させることにより、臨床で近視の進行を遅らせるために広く使用されている。この論文はアメリカ検眼協会によって引用され、アトロピンが炎症を抑制することで近視の進行を抑える可能性があることを示している。アレルギー性結膜炎の動物モデルでは、アレルギー性炎症（特にアレルギー性結膜炎）により近視の進行が促進される。また、シリアンハムスターの眼球表面にＰＭ２．５を直接塗布すると、近視の進行が加速される。したがって、ＰＭ２．５への曝露は目の炎症を増加させるだけでなく、近視も誘発する。いくつかの研究により、網膜ドーパミンは目の正常な成長を止めるシグナルとして認識されており、近視の発症にも役割を果たしていることが判明した。鍼治療はドーパ脱炭酸酵素を活性化し、ドーパミンレベルを高めることで炎症を軽減する。ドーパミンはＴＮＦ－αとＩＬ６の発現を抑制し、さらに炎症を抑制することができる。つまり、鍼治療はドーパミン－Ｄ１Ｒシグナル伝達経路の活性化によって引き起こされる炎症を抑制することで近視の進行を抑制する。現在、レスベラトロール、ジクマロール、２種類のハーブを含むハーブ配合剤などの、近視進行を抑制する抗炎症薬がいくつかある。他の研究者も、マウスにウシラクトフェリンを与えると、ＩＬ－６－ＭＭＰ－２軸を介してマウスの水晶体誘発性近視の発症が予防されると報告した。さらに、臨床試験では、強力な抗炎症化合物であるクロセチンが小児の近視の治療に使用された結果、クロセチンには小児の近視の進行を抑制する効果があることが示されている。２０２１年、炎症はＩＭＩ（国際近視研究所）近視危険因子の１つである。従来技術により、近視と炎症の関連性を示す臨床データと実験データが提供されているが、炎症反応の原因はまだ不明である。これほど高い近視の発生率を引き起こす疾患や環境要因はない（一部の地域では、１８歳未満の近視の発生率が９０％以上である）。
【０００５】
近視の発症には様々なメディエーターが関係していると報告されている。近視では、トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ－β）とマトリックスメタロプロテアーゼ－２（ＭＭＰ２）が増加し、Ｉ型コラーゲンが減少する。トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ－β）シグナル伝達経路には、炎症反応、組織線維症及びリモデリングに関連する複数の異なる反応が関与している。したがって、ＴＧＦ－βは近視の発症と密接に関連している。哺乳類にはＴＧＦ－βの３つの異なる異性体が存在する。眼組織では、ＴＧＦ－β２の発現レベルが最も高くなる。ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－２、ＴＧＦ－３の発現はすべて光軸と正の相関関係にある。
【０００６】
また、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）は、コラーゲン、ゼラチン、フィブロネクチン、アグリカンなどのＥＣＭ（細胞外マトリックス）タンパク質の分解を担い、炎症時の血管新生のメディエーターとしても作用する。そのため、ＭＭＰファミリー間の協力が近視の病因変化に関与していると考えられる。ニワトリの強膜及びツパイモデルでは、形態遮断性近視（ＦＤＭ）の結果から、ＭＭＰ２の発現が増加することがわかる。ヒトサンプルでは、ＭＭＰ２の発現が高い近視眼も確認されている。さらに、研究によると、ＴＧＦ－βはＮＦκＢの活性化を介してＭＭＰ２の発現に影響を与えることが示されている。
【０００７】
補体系も近視の発症とメカニズムに関与している。病的近視（－８Ｄ～－２５Ｄ）の患者では、Ｃ３（ｐ＝０．００４）及びＣＨ５０（ｐ＜０．００１）の発現レベルが劇的に上昇する。負のレンズの焦点がぼけた近視を有するモルモットの強膜では、Ｃ１ｑ、Ｃ３、及びＣ５ｂ－９の発現レベルが大幅に増加する。ＣＤ５５は、コンバターゼの形成を阻害し、その分解を促進することにより、Ｃ３及びＣ５コンバターゼの活性を阻害する。ＣＤ５５は補体系の活性化を防ぎ、ＣＤ５５の発現レベルの上昇は、近視の進行を抑制できる。
【０００８】
異なる臓器／組織内の微生物は異なり、常に変化している。現在の研究によれば、微生物の構成とバランスは私たちの健康と病気に重要な役割を果たしている。自己免疫性ぶどう膜炎モデルにおいて、Ｈｏｒａｉｅｔａｌ．（２０１５）は、腸内微生物が自己反応性Ｔヘルパー１７（Ｔｈ１７）細胞を誘導し、網膜関連ぶどう膜炎を誘発することを発見した。抗生物質の使用により、ぶどう膜炎を緩和し、自己反応性Ｔｈ１７細胞の量を減少できる。広域スペクトル抗生物質の補給は、制御性Ｔ細胞をアップレギュレーションするだけでなく、自己反応性エフェクターＴ細胞を抑制することもできる。また、ヒト白血球抗原Ｂ２７は腸管透過性を高めることで免疫系に影響を及ぼし、自己免疫性ぶどう膜炎や腸内細菌叢異常と関連していることもわかっている。さらに、腸内細菌叢の乱れは、２型糖尿病（ＤＭ）の進行に関与する要因の１つであり、血漿中の脂質、脂肪酸、グルコースの濃度を上昇させ、免疫細胞を変化させて炎症性分子（ＴＮＦα、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＦＮ－γ、炎症性アディポカイン、ケモカイン）を分泌させる。これらの因子は糖尿病網膜症（ＤＲ）にも影響を及ぼす。代謝障害や酸化ストレスに関連する慢性の低レベルの炎症も、腸内細菌叢の構成の変化と関連している。腸内細菌叢は加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）と関連している。健康な人と比較すると、末期のＡＭＤ患者は腸内細菌叢の異常も見られる。
【０００９】
哺乳類の腸には、分泌タンパク質や代謝産物、細菌膜小胞（ＢＭＶ）を介して宿主と相互作用する多数の共生細菌（常在細菌叢）が生息している。ＢＭＶは細菌の成長の様々な段階で生成される。したがって、ＢＭＶは長距離通信及びシグナル伝達システムであると考えられており、宿主と細菌の間、又は細菌間の相互作用に関与する。グラム陽性細菌の外膜から放出される膜小胞は外膜小胞（ＯＭＶ）と呼ばれ、グラム陽性細菌は膜小胞（ＭＶ）を放出する。研究により、ＢＭＶは微生物の病原性及び疾患と関連していることが示唆されている。抗生物質が存在すると、ＢＭＶは細菌の生存率を高め、抗生物質耐性遺伝子又は抗生物質分解酵素を他の細菌に伝達して病気を引き起こす。ＢＭＶは微生物関連分子パターン（ＭＡＭＰ）を宿主細胞に送信し、これは炎症又は抗炎症反応を誘発する可能性がある。一般的に、病原細菌由来のＢＭＶは宿主細胞に対して炎症誘発作用を持つのに対し、プロバイオティクスＢＭＶは免疫調節作用を持つ。さらに、ＢＭＶはＤＮＡ又はＲＮＡを細胞内に送達し、パターン認識受容体又は宿主細胞の遺伝子発現の調節を通じて細胞保護機構を誘導することができる。ＯＭＶは脳脊髄液中に検出され、これはＯＭＶが血液脳関門を通過できることを示している。ＢＭＶのメタゲノム解析は、細菌と宿主間の相互作用を決定するために使用できる。血清細胞外小胞のメタゲノム解析により、乾癬患者と喘息患者の腸内細菌叢が異なることが見出された。
【発明の概要】
【００１０】
そこで、本発明の主な目的は、眼疾患の改善に使用され、財団法人食品工業発展研究所（ＦＩＲＤＩ）に寄託番号ＢＣＲＣ９１１２１０で寄託されているラクチプランチバチルス・プランタルム亜種プランタルム株ＥＰ２１を提供することである。
（【００１１】以降は省略されています）

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