特許ウォッチ

公開番号2025096246
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-26
出願番号2024218625
出願日2024-12-13
発明の名称RXFP1受容体アゴニスト
出願人イーライリリーアンドカンパニー
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07D 495/08 20060101AFI20250619BHJP(有機化学)
要約【課題】低分子レラキシンファミリーペプチド受容体-1(RXFP1)アゴニスト及びその使用を提供する。
【解決手段】本発明は、以下の式の化合物、並びに心血管、肺、及び/若しくは腎臓の病態、疾患、並びに/又は障害について患者を治療するためにそれらの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩を使用する方法を提供する。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
以下の式の化合物であって、
TIFF
2025096246000198.tif
46
128
式中、
環Ａが、式
TIFF
2025096246000199.tif
46
138
の基であり、
TIFF
2025096246000200.tif
20
128
の各々が、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ
１～４
アルキル、－Ｓ－Ｃ
１～３
アルキル、及びＣ
１～３
アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換され、各Ｃ
１～４
アルキル及びＣ
１～３
アルコキシが、独立して、ハロゲン及び－ＣＮから選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
－Ｙ－が、Ｃ
１～３
アルキレンであり、
－Ｇ
６
－が、－Ｃ（Ｒ
１
）－又は－Ｎ－であり、
Ｒ
１
が、Ｃ
１～３
アルコキシであり、
Ｒ
２
が、－ＯＣＨ
２
ＣＯＯＨ又はＮ結合４～７員複素環であり、前記Ｎ結合４～７員複素環が、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、及びオキサゼパンから選択され、前記複素環が、Ｃ
１～４
アルキレニル、若しくは１～５員ヘテロアルキルによって任意に架橋されるか、それと任意に縮合するか、又はそれと任意にスピロ結合し、前記複素環、前記Ｃ
１～４
アルキレニル、及び前記１～５員ヘテロアルキルが、各々、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ
１～４
アルキル、Ｃ
１～４
ハロアルキル、－ＯＨ、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ
３
が、
TIFF
2025096246000201.tif
43
135
からなる群から選択され、
TIFF
2025096246000202.tif
14
128
が、１～３個のハロゲンで任意に置換され、
－Ｇ
４
－が、－ＣＨ－又は－Ｎ－であり、
－Ｇ
５
－が、－ＣＨ
２
－又は－Ｏ－であり、
Ｒ
３ａ
が、各出現において、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＳＦ
５
、－ＳＯ
２
ＣＦ
３
、－ＳＣＦ
３
、－ＣＮ、Ｃ
１～４
アルキル、Ｃ
３～６
シクロアルキル、又はＣ
１～３
アルコキシであり、前記Ｃ
１～４
アルキル及びＣ
１～３
アルコキシが、１、２、又は３個のハロゲンで任意に置換され、
Ｒ
３ｂ
が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、－ＣＮ、又はＣ
１～４
アルキルであり、
続きを表示（約 4,200 文字）【請求項２】
環Ａが、式
TIFF
2025096246000203.tif
42
128
の基であり、
TIFF
2025096246000204.tif
18
128
の各々が、１若しくは２個のハロゲン、Ｃ
１～４
アルキル、又はＣ
１～３
アルコキシで任意に置換され、各Ｃ
１～４
アルキル又はＣ
１～３
アルコキシが、独立して、ハロゲン又は－ＣＮのうちの１個以上で任意に置換され、
Ｒ
２
が、式
TIFF
2025096246000205.tif
123
160
の基であり、
TIFF
2025096246000206.tif
27
128
が、１又は２個のハロゲンで任意に置換され、
TIFF
2025096246000207.tif
20
128
が、１又は２個のオキソで任意に置換され、
Ｒ
３
が、
TIFF
2025096246000208.tif
37
128
からなる群から選択され、
Ｒ
３ａ
が、各出現において、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＳＦ
５
、－ＳＯ
２
ＣＦ
３
、－ＳＣＦ
３
、Ｃ
１～４
アルキル、又はＣ
１～３
アルコキシであり、前記Ｃ
１～４
アルキル又はＣ
１～３
アルコキシが、１又は２個のハロゲンで任意に置換され、
Ｒ
３ｄ
が、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ
１～４
アルキル、又はＣ
１～３
アルコキシであり、前記Ｃ
１～４
アルキル又はＣ
１～３
アルコキシが、１又は２個のハロゲンで任意に置換され、
－Ｇ
６
－が、－Ｃ（Ｒ
１
）－である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
環Ａが、式
TIFF
2025096246000209.tif
42
128
の基であり、
TIFF
2025096246000210.tif
18
128
の各々が、１若しくは２個のハロゲン、Ｃ
１～４
アルキル、又はＣ
１～３
アルコキシで任意に置換され、各Ｃ
１～４
アルキル又はＣ
１～３
アルコキシが、独立して、ハロゲン又は－ＣＮのうちの１個以上で任意に置換され、
Ｒ
２
が、式
TIFF
2025096246000211.tif
149
158
の基であり、
TIFF
2025096246000212.tif
27
128
が、１又は２個のハロゲンで任意に置換され、
TIFF
2025096246000213.tif
20
128
が、１又は２個のオキソで任意に置換され、
Ｒ
３
が、
TIFF
2025096246000214.tif
37
128
からなる群から選択され、
Ｒ
３ａ
が、各出現において、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＳＦ
５
、－ＳＯ
２
ＣＦ
３
、－ＳＣＦ
３
、Ｃ
１～４
アルキル、又はＣ
１～３
アルコキシであり、前記Ｃ
１～４
アルキル及びＣ
１～３
アルコキシが、１又は２個のハロゲンで任意に置換され、
Ｒ
３ｄ
が、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ
１～４
アルキル、又はＣ
１～３
アルコキシであり、前記Ｃ
１～４
アルキル又はＣ
１～３
アルコキシが、１又は２個のハロゲンで任意に置換され、
－Ｇ
６
－が、－Ｃ（Ｒ
１
）－である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
環Ａが、式
TIFF
2025096246000215.tif
18
128
の基であり、
Ｒ
２
が、－ＯＣＨ
２
ＣＯＯＨ又はＮ結合４～７員複素環であり、前記Ｎ結合４～７員複素環が、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、又はオキサゼパンから選択され、前記複素環が、Ｃ
１～４
アルキレニル、若しくは１～５員ヘテロアルキルによって任意に架橋されるか、それと任意に縮合するか、又はそれと任意にスピロ結合し、前記複素環、前記Ｃ
１～４
アルキレニル、及び１～５員ヘテロアルキルが、各々、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ
１～４
アルキル、Ｃ
１～４
ハロアルキル、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ
３
が、式：
TIFF
2025096246000216.tif
18
128
の基であり、
Ｒ
３ａ
が、－Ｈ、ハロゲン、－ＳＦ
５
、－ＳＯ
２
ＣＦ
３
、－ＳＣＦ
３
、Ｃ
１～４
アルキル、又はＣ
１～３
アルコキシであり、前記Ｃ
１～４
アルキル又はＣ
１～３
アルコキシが、１個以上のハロゲンで任意に置換され、
各Ｒ
３ｃ
が、独立して、－Ｈ、又は－Ｆであり、
Ｒ
３ｄ
が、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ
１～４
アルキル、又はＣ
１～３
アルコキシであり、前記Ｃ
１～４
アルキル又はＣ
１～３
アルコキシが、１個以上のハロゲンで任意に置換され、
－Ｇ
６
－が、－Ｃ（Ｒ
１
）－である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
環Ａが、式
TIFF
2025096246000217.tif
17
128
の基であり、
TIFF
2025096246000218.tif
17
128
が、１若しくは２個のハロゲン、Ｃ
１～４
アルキル、又はＣ
１～３
アルコキシで任意に置換され、各Ｃ
１～４
アルキル又はＣ
１～３
アルコキシが、独立して、ハロゲン及び－ＣＮから選択される１個以上で任意に置換される、
請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
環Ａが、式
TIFF
2025096246000219.tif
18
128
の基であり、
TIFF
2025096246000220.tif
17
128
が、１若しくは２個のハロゲン、Ｃ
１～４
アルキル、又はＣ
１～３
アルコキシで任意に置換され、各Ｃ
１～４
アルキル又はＣ
１～３
アルコキシが、独立して、ハロゲン及び－ＣＮから選択される１個以上の置換基で任意に置換される、
請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
環Ａが、式
TIFF
2025096246000221.tif
23
155
の基であり、
TIFF
2025096246000222.tif
20
128
の各々が、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ
１～４
アルキル、－Ｓ－Ｃ
１～３
アルキル、及びＣ
１～３
アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換され、各Ｃ
１～４
アルキル及びＣ
１～３
アルコキシが、独立して、ハロゲン及び－ＣＮから選択される１個以上の置換基で任意に置換される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
環Ａが、式
TIFF
2025096246000223.tif
17
128
の基である、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
－Ｇ
６
－が、－Ｃ（Ｒ
１
）－である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ
１
が、メトキシ、エトキシ、又はイソプロポキシである、請求項９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、低分子ＲＸＦＰ１アゴニスト及びその使用に関する。
続きを表示（約 1,900 文字）【背景技術】
【０００２】
ヒトリラキシン－２（リラキシン）は、妊娠中に心血管、腎臓、及び肺の適応を調節することが知られているインスリン様ペプチドである。短時間作用型組換えリラキシンであるセレラキシンを用いた前臨床研究及び最近の臨床試験は、心血管の疾患及び線維性疾患の治療における治療剤としての組換えリラキシンの有望性を示している。
【０００３】
しかしながら、リラキシンは、経口バイオアベイラビリティが低いこと、半減期が短いこと、製造及び貯蔵のコストが高いことなどのいくつかの制限を有する。同様に、レラキシンファミリーペプチド受容体－１（relaxin family peptide receptor-1、ＲＸＦＰｌ）のペプチドアゴニストは、皮下／静脈投与を必要とする。
【０００４】
ＲＸＦＰｌの非ペプチド低分子モジュレータも探索されている。例えば、ＭｃＢｒｉｄｅＡｅｔａｌ．（２０１７）ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＲｅｐｏｒｔｓ７：１０８０６は、ＲＸＦＰｌの低分子ポジティブアロステリックモジュレータを考察している。国際公開第２０２３／０７６６２６号、国際公開第２０２３／０７７０４０号、及び国際公開第２０２３／０７７０７０号は、各々、ＲＸＦＰ１受容体アゴニストとして有用な低分子類似体を開示している。
【０００５】
代替的な低分子ＲＸＦＰ１アゴニストを提供する必要性が依然として存在する。特に、心血管、肺、及び／若しくは腎臓の病態、疾患、並びに／又は障害を治療するのに有用である更なる経口送達可能なＲＸＦＰ１アゴニストを提供する必要性が存在する。更に、より良好な薬物動態特性／薬力学的特性を呈するＲＸＦＰ１受容体を提供する要求が存在する。また、有害な若しくは望ましくない効果が減少した又は最小限に抑えられた、有効性を呈するＲＸＦＰ１受容体アゴニストを提供する必要性が存在する。より詳細には、ＲＸＦＰ２よりもＲＸＦＰ１に対して選択的である低分子ＲＸＦＰ１受容体アゴニストを提供する必要性が存在する。本発明は、新規ＲＸＦＰ１アゴニストを提供することにより、これらの必要性のうちの１つ以上に対処する。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書で開示されるのは、式Ｉの化合物である
【０００７】
以下の式の化合物であって、
【０００８】
TIFF
2025096246000001.tif
46
128
式中、
環Ａが、式
【０００９】
TIFF
2025096246000002.tif
46
138
の基であり、
【００１０】
TIFF
2025096246000003.tif
20
128
の各々が、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ
１～４
アルキル、－Ｓ－Ｃ
１～３
アルキル、及びＣ
１～３
アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換され、各Ｃ
１～４
アルキル及びＣ
１～３
アルコキシが、独立して、ハロゲン及び－ＣＮから選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
－Ｙ－が、Ｃ
１～３
アルキレンであり、
－Ｇ
６
－が、－Ｃ（Ｒ
１
）－又は－Ｎ－であり、
Ｒ
１
が、Ｃ
１～３
アルコキシであり、
Ｒ
２
が、－ＯＣＨ
２
ＣＯＯＨ又はＮ結合４～７員複素環であり、Ｎ結合４～７員複素環が、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、及びオキサゼパンから選択され、複素環が、Ｃ
１～４
アルキレニル、若しくは１～５員ヘテロアルキルによって任意に架橋されるか、それと任意に縮合するか、又はそれと任意にスピロ結合し、複素環、Ｃ
１～４
アルキレニル、及び１～５員ヘテロアルキルが、各々、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ
１～４
アルキル、Ｃ
１～４
ハロアルキル、－ＯＨ、及び－ＣＯＯＨから選択される１～３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ
３
が、
（【００１１】以降は省略されています）

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