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公開番号2025092600
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-19
出願番号2025054385,2022544717
出願日2025-03-27,2021-01-22
発明の名称黒色腫において優先的に発現する抗原(PRAME)T細胞受容体およびそれらの使用方法
出願人リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド,REGENERON PHARMACEUTICALS, INC.
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 14/725 20060101AFI20250612BHJP(有機化学)
要約【課題】黒色腫において優先的に発現する抗原(PRAME)T細胞受容体およびそれらの使用方法を提供すること。
【解決手段】本発明は、HLA提示がん精巣抗原である黒色腫において優先的に発現する抗原(PRAME)ペプチドに特異的に結合する単離されたT細胞受容体(TCR)、ならびにそれらの単離されたTCRを使用する治療方法および診断方法を提供する。本発明は、MHC(HLA-A2)との関連でPRAMEペプチド抗原に対して作成されたT細胞受容体(TCR)を提供する。特定された固有のTCR配列は、HLA分子の溝に存在する小ペプチドPRAMEへの特異的な結合を示している。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ＨＬＡ－Ａ２提示の黒色腫において優先的に発現する抗原（ＰＲＡＭＥ）ペプチドに特異的に結合するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）であって、前記ＴＣＲが、配列番号７８９／７９１のＴＣＲアルファ鎖可変ドメイン／ＴＣＲベータ鎖可変ドメインアミノ酸配列対内に含まれる、アルファ鎖可変ドメイン相補的決定領域（ＣＤＲ）１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３、ならびにベータ鎖可変ドメインＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む、ＴＣＲ。
続きを表示（約 690 文字）【請求項２】
前記アルファ鎖可変ドメインＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３が、それぞれ配列番号３１９、３２０および３２１のアミノ酸配列を含み、前記ベータ鎖可変ドメインＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３が、それぞれ配列番号３２２、３２３および３２４のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のＴＣＲ。
【請求項３】
前記ＴＣＲアルファ鎖可変ドメイン／ＴＣＲベータ鎖可変ドメインが、配列番号７８９／７９１のアミノ酸配列対を含む、請求項１または２に記載のＴＣＲ。
【請求項４】
検出可能部分をさらに含む、請求項１～３のいずれか一項に記載のＴＣＲ。
【請求項５】
請求項１～４のいずれか一項に記載のＴＣＲと、薬学的に許容される担体または希釈剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項６】
請求項１～４のいずれか一項に記載のＴＣＲを提示する、細胞。
【請求項７】
請求項１～４のいずれか一項に記載のＴＣＲのアルファ鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド分子。
【請求項８】
配列番号７９０のヌクレオチド配列を含む、請求項７に記載のポリヌクレオチド分子。
【請求項９】
請求項１～４のいずれか一項に記載のＴＣＲのベータ鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド分子。
【請求項１０】
配列番号７９２のヌクレオチド配列を含む、請求項８に記載のポリヌクレオチド分子。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は２０２０年１月２４日に出願された米国仮出願第６２／９６５，２３１号に対する優先権の利益を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 6,900 文字）【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出されている配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。２０２１年１月２０日に作成された当該ＡＳＣＩＩ複写物は、１１８００３－００５２０＿ＳＬ．ｔｘｔという名称で、サイズが４６１，０８５バイトである。
【背景技術】
【０００３】
Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）は、免疫グロブリン可変（Ｖ）領域および定常（Ｃ）領域に類似するα鎖およびβ鎖を含む膜結合ヘテロ二量体である。ＴＣＲα鎖は、共有結合で連結されたＶ－αおよびＣ－α鎖を含み、一方、β鎖は、Ｃ－β鎖に共有結合で連結されたＶ－β鎖を含む。Ｖ－α鎖およびＶ－β鎖は、主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）（ヒトではＨＬＡ複合体として知られている）との関連で抗原に結合することができるポケットまたは間隙を形成する。（ＤａｖｉｓＡｎｎ．Ｒｅｖ．ｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ３：５３７（１９８５）；ＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ３ｒｄＥｄ．，Ｗ．ＰａｕｌＥｄ．ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９３））．
【０００４】
ＴＣＲは、治療剤を開発するためのプラットフォームとして独自の利点を有する免疫系の主要なエフェクターである。抗体治療剤は、血液および細胞外空間における病原体の認識、または細胞表面上のタンパク質標的に限定されるが、Ｔ細胞受容体は、細胞内タンパク質に由来する抗原を含む、細胞表面上でＭＨＣ分子によって提示される抗原を認識することができる。提示された抗原を認識して活性化するＴ細胞のサブタイプに応じて、ＴＣＲは、様々な免疫応答を制御する際に関与することができる。例えば、Ｔ細胞は、Ｂ細胞の抗体産生細胞への分化の誘導を通して体液性免疫応答の調節に関与する。さらに、活性化したＴ細胞は、細胞媒介性免疫応答を開始するように作用する。したがって、ＴＣＲは、抗体に利用可能でない追加の標的を認識できる。加えて、ＴＣＲは、細胞の死滅を媒介し、Ｂ細胞の増殖を増加させ、がん、アレルギー、ウイルス感染症、および自己免疫障害を含む様々な障害の発症および重症度に影響を与えることが報告されている。
【０００５】
ＴＣＲの機能の観点において、抗原特異的ＴＣＲは、抗原を発現する腫瘍にＴ細胞を再指向させるそれらの能力に関して、免疫療法での使用について評価されている。ＴＣＲは、長さが８～１２個のアミノ酸のみの小さなペプチドに結合し、それらは主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）によって標的細胞の表面で結合される。したがって、ＴＣＲは、がんに由来する細胞内抗原またはウイルスタンパク質を認識することができるが、それはこれらの抗原が、表面ＭＨＣとの関連でペプチドとして処理および提示されるためである。したがって、ＴＣＲは、細胞に浸透できない抗体または療法には利用可能ではない、追加の内部細胞標的を認識することができる。
【０００６】
しかしながら、この業界の課題は、患者に投与したときに免疫原性を欠き、関心対象の特定のペプチド抗原に対して微細特異性を有するＴＣＲを、ＭＨＣ上の他のペプチドまたは天然タンパク質レパートリーに見出される類似のエピトープと交差反応することなく、操作することである。
【０００７】
黒色腫において優先的に発現する抗原、またはＰＲＡＭＥは、Ｘ染色体上にコードされる周知のがん精巣抗原（ＣＴＡ）である。転移性皮膚黒色腫におけるＨＬＡ－Ａ＊２４限定細胞傷害性Ｔリンパ球によって認識され得る腫瘍抗原として初めて同定された（ＩｋｅｄａＨ．，ｅｔａｌ．（１９９７）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ６：１９９－２０８）。ＰＲＡＭＥは、レチノイン酸受容体のリプレッサーとして機能することが示されており、したがって、この機構を介してがん細胞に増殖の利点を付与し得る（例えば、ＥｐｐｉｎｇＭ．Ｔ．，ｅｔａｌ．（２００５）Ｃｅｌｌ１２２：８３５－８４７を参照されたい）。
【０００８】
ＰＲＡＭＥは、黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、神経芽腫、乳癌、多発性骨髄腫、急性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性肉腫サブタイプ、および原発性および転移性ブドウ膜黒色腫を含む異なる組織型の多くの腫瘍によって豊富に再発現するが、正常な健康な成人組織では、ＰＲＡＭＥの発現は精巣に限定される。
ＰＲＡＭＥ抗原に特異的に結合するＴ細胞受容体に基づく新規標的化剤、ならびに治療および診断の設定においてかかる薬剤を製造および使用するための方法に関して当該技術分野で満たされていないニーズがある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
ＤａｖｉｓＡｎｎ．Ｒｅｖ．ｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ３：５３７（１９８５）；ＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ３ｒｄＥｄ．，Ｗ．ＰａｕｌＥｄ．ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９３）．
ＩｋｅｄａＨ．，ｅｔａｌ．（１９９７）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ６：１９９－２０８
ＥｐｐｉｎｇＭ．Ｔ．，ｅｔａｌ．（２００５）Ｃｅｌｌ１２２：８３５－８４７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、ＭＨＣ（ＨＬＡ－Ａ２）との関連でＰＲＡＭＥペプチド抗原に対して作成されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を提供する。特定された固有のＴＣＲ配列は、ＨＬＡ分子の溝に存在する小ペプチドＰＲＡＭＥへの特異的な結合を示している。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ＲＬＤＱＬＬＲＨＶ（配列番号９２９）（ＰＲＡＭＥ３１２～３２０）のアミノ酸配列を含む、ＨＬＡ－Ａ２提示の黒色腫において優先的に発現する抗原（ＰＲＡＭＥ）ペプチドに特異的に結合するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）であって、前記ＴＣＲが、相補的決定領域（ＣＤＲ）３を含むアルファ鎖可変ドメインを含み、前記ＣＤＲ３が、表３に示されるアルファ鎖可変ドメインＣＤＲ３アミノ酸配列のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、ＴＣＲ。
（項目２）
ＲＬＤＱＬＬＲＨＶ（配列番号９２９）（ＰＲＡＭＥ３１２～３２０）のアミノ酸配列を含む、ＨＬＡ－Ａ２提示の黒色腫において優先的に発現する抗原（ＰＲＡＭＥ）ペプチドに特異的に結合するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）であって、前記ＴＣＲが、相補的決定領域（ＣＤＲ）３を含むベータ鎖可変ドメインを含み、前記ＣＤＲ３が、表３に示されるベータ鎖可変ドメインＣＤＲ３アミノ酸配列のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、ＴＣＲ。
（項目３）
前記ＴＣＲが、少なくとも１つのＴＣＲアルファ鎖可変ドメインおよび／または少なくとも１つのベータ鎖可変ドメインを含む、項目１または２に記載のＴＣＲ。
（項目４）
前記ＴＣＲが、ＴＣＲアルファ鎖可変ドメインおよびＴＣＲベータ鎖可変ドメインを含む、項目３に記載のＴＣＲ。
（項目５）
前記アルファ鎖可変ドメインが、ＣＤＲ１およびＣＤＲ２をさらに含み、前記ＣＤＲ１が、表３に示される前記アルファ鎖可変ドメインＣＤＲ１アミノ酸配列のうちのいずれか１つを含み、前記ＣＤＲ２が、独立して、表３に示される前記アルファ鎖可変ドメインＣＤＲ２アミノ酸配列のうちのいずれか１つを含む、項目１～４のいずれか一項に記載のＴＣＲ。
（項目６）
前記ベータ鎖可変ドメインが、ＣＤＲ１およびＣＤＲ２をさらに含み、前記ＣＤＲ１が、表３に示されるベータ鎖可変ＣＤＲ１アミノ酸配列のうちのいずれか１つを含み、前記ＣＤＲ２が、独立して、表３に示されるベータ鎖可変ドメインＣＤＲ２アミノ酸配列のうちのいずれか１つを含む、項目５に記載のＴＣＲ。
（項目７）
表５に列挙されるアルファ鎖可変ドメイン配列のうちのいずれか１つ内に含まれるアルファ鎖可変ドメインＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３と、表５に列挙されるベータ鎖可変ドメイン配列のうちのいずれか１つ内に含まれるベータ鎖可変ドメインＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３と、を含む、項目４～６のいずれか一項に記載のＴＣＲ。
（項目８）
ＲＬＤＱＬＬＲＨＶ（配列番号９２９）（ＰＲＡＭＥ３１２～３２０）のアミノ酸配列を含む、ＨＬＡ－Ａ２提示の黒色腫において優先的に発現する抗原（ＰＲＡＭＥ）ペプチドに特異的に結合するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）であって、前記ＴＣＲが、配列番号２１７／２１９、２２１／２２３、２２５／２２７、２２９／２３１、２３３／２３５、２３７／２３９、２４１／２４３、２４５／２４７、２４９／２５１、２５３／２５５、２５７／２５９、２６１／２６３、２６５／２６７、２６９／２７１、２７３／２７５、２７７／２７９、２８１／２８３、および２８５／２８７のアルファ鎖／ベータ鎖可変ドメイン配列対から選択されるアルファ鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３／ベータ鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、ＴＣＲ。
（項目９）
表５に列挙されるアルファ鎖可変ドメインアミノ酸配列のアミノ酸配列のうちのいずれか１つのアミノ酸配列全体に対して少なくとも８５％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列を有するアルファ鎖可変ドメインを含む、項目１～８のいずれか一項に記載のＴＣＲ。
（項目１０）
表５に列挙されるベータ鎖可変ドメインアミノ酸配列のアミノ酸配列のうちのいずれか１つのアミノ酸配列全体に対して少なくとも８５％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列を有するベータ鎖可変ドメインを含む、項目１～９のいずれか一項に記載のＴＣＲ。
（項目１１）
（ａ）表５に列挙されたアルファ鎖可変ドメインアミノ酸配列のアミノ酸配列のうちのいずれか１つのアミノ酸配列全体に対して少なくとも８５％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列を有するアルファ鎖可変ドメインと、（ｂ）表５に列挙されたベータ鎖可変ドメインアミノ酸配列のアミノ酸配列のうちのいずれか１つのアミノ酸配列全体に対して少なくとも８５％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列を有するベータ鎖可変ドメインと、を含む、項目１～１０のいずれか一項に記載のＴＣＲ。
（項目１２）
（ａ）配列番号１、７、１３、１９、２５、３１、３７、４３、４９、５５、６１、６７、７３、７９、８５、９１、９７、および１０３からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するアルファ鎖可変ドメインＣＤＲ１ドメインと、
（ｂ）配列番号２、８、１４、２０、２６、３２、３８、４４、５０、５６、６２、６８、７４、８０、８６、９２、９８、および１０４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するアルファ鎖可変ドメインＣＤＲ２ドメインと、
（ｃ）配列番号３、９、１５、２１、２７、３３、３９、４５、５１、５７、６３、６９、７５、８１、８７、９３、９９、および１０５からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するアルファ鎖可変ドメインＣＤＲ３ドメインと、
（ｄ）配列番号４、１０、１６、２２、２８、３４、４０、４６、５２、５８、６４、７０、７６、８２、８８、９４、１００、および１０６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するベータ鎖可変ドメインＣＤＲ１と、
（ｅ）配列番号５、１１、１７、２３、２９、３５、４１、４７、５３、５９、６５、７１、７７、８３、８９、９５、１０１、および１０７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するベータ鎖可変ドメインＣＤＲ２と、
（ｆ）配列番号６、１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６、７２、７８、８４、９０、９６、１０２、および１０８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するベータ鎖可変ドメインＣＤＲ３と、を含む、項目４～１１のいずれか一項に記載のＴＣＲ。
（項目１３）
配列番号２１７／２１９、２２１／２２３、２２５／２２７、２２９／２３１、２３３／２３５、２３７／２３９、２４１／２４３、２４５／２４７、２４９／２５１、２５３／２５５、２５７／２５９、２６１／２６３、２６５／２６７、２６９／２７１、２７３／２７５、２７７／２７９、２８１／２８３、および２８５／２８７からなる群から選択されるアルファ鎖可変ドメイン／ベータ鎖可変ドメインアミノ酸配列対を含む、項目１２に記載のＴＣＲ。
（項目１４）
ＳＬＬＱＨＬＩＧＬ（配列番号９３０）（ＰＲＡＭＥ４２５～４３３）のアミノ酸配列を含む、ＨＬＡ－Ａ２提示の黒色腫において優先的に発現する抗原（ＰＲＡＭＥ）ペプチドに特異的に結合するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）であって、前記ＴＣＲが、相補的決定領域（ＣＤＲ）３を含むアルファ鎖可変ドメインを含み、前記ＣＤＲ３が、表６に示されるアルファ鎖可変ドメインＣＤＲ３アミノ酸配列のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、ＴＣＲ。
（項目１５）
ＳＬＬＱＨＬＩＧＬ（配列番号９３０）（ＰＲＡＭＥ４２５～４３３）のアミノ酸配列を含む、ＨＬＡ－Ａ２提示の黒色腫において優先的に発現する抗原（ＰＲＡＭＥ）ペプチドに特異的に結合するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）であって、前記ＴＣＲが、相補的決定領域（ＣＤＲ）３を含むベータ鎖可変ドメインを含み、前記ＣＤＲ３が、表６に示されるベータ鎖可変ドメインＣＤＲ３アミノ酸配列のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、ＴＣＲ。
（項目１６）
前記アルファ鎖可変ドメインが、ＣＤＲ１およびＣＤＲ２をさらに含み、前記ＣＤＲ１が、表６に示されるアルファ鎖可変ドメインＣＤＲ１アミノ酸配列のうちのいずれか１つを含み、前記ＣＤＲ２が、独立して、表６に示されるアルファ鎖可変ドメインＣＤＲ２アミノ酸配列のうちのいずれか１つを含む、項目１４または１５に記載のＴＣＲ。
（項目１７）
前記ベータ鎖可変ドメインが、ＣＤＲ１およびＣＤＲ２をさらに含み、前記ＣＤＲ１が、表６に示されるベータ鎖可変ＣＤＲ１アミノ酸配列のうちのいずれか１つを含み、前記ＣＤＲ２が、独立して、表６に示されるベータ鎖可変ドメインＣＤＲ２アミノ酸配列のうちのいずれか１つを含む、項目１６に記載のＴＣＲ。
（項目１８）
前記ＴＣＲが、少なくとも１つのＴＣＲアルファ鎖可変ドメインおよび／または少なくとも１つのベータ鎖可変ドメインを含む、項目１４～１７のいずれか一項に記載のＴＣＲ。
（項目１９）
前記ＴＣＲが、ＴＣＲアルファ鎖可変ドメインおよびＴＣＲベータ鎖可変ドメインを含む、項目１８に記載のＴＣＲ。
（項目２０）
表８に列挙されるアルファ鎖可変ドメイン配列のうちのいずれか１つ内に含まれるアルファ鎖可変ドメインＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３と、表８に列挙されるベータ鎖可変ドメイン配列のうちのいずれか１つ内に含まれるベータ鎖可変ドメインＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３と、を含む、項目１７～１９のいずれか一項に記載のＴＣＲ。
（項目２１）
ＳＬＬＱＨＬＩＧＬ（配列番号９３０）（ＰＲＡＭＥ４２５～４３３）のアミノ酸配列を含む、ＨＬＡ－Ａ２提示の黒色腫において優先的に発現する抗原（ＰＲＡＭＥ）ペプチドに特異的に結合するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）であって、前記ＴＣＲが、配列番号７６９／７７１、７７３／７７５、７７７／７７９、７８１／７８３、７８５／７８７、７８９／７９１、７９３／７９５、７９７／７９９、８０１／８０３、８０５／８０７、８０９／８１１、８１３／８１５、８１７／８１９、８２１／８２３、８２５／８２７、８２９／８３１、８３３／８３５、８３７／８３９、８４１／８４３、８４５／８４７、８４９／８５１、８５３／８５５、８５７／８５９、８６１／８６３、８６５／８６７、８６９／８７１、８７３／８７５、８７７／８７９、８８１／８８３、８８５／８８７、８８９／８９１、８９３／８０５、８９７／８９９、９０１／９０３、９０５／９０７、９０９／９１１、９１３／９１５、９１７／９１９、９２１／９２３、および９２５／９２７のアルファ鎖／ベータ鎖可変ドメイン配列対から選択されるアルファ鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３／ベータ鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、ＴＣＲ。
（項目２２）
（【００１１】以降は省略されています）

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