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公開番号2025090749
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-17
出願番号2025039210,2021567884
出願日2025-03-12,2020-05-13
発明の名称CHK1阻害剤を含む、がんを治療するための医薬組成物
出願人グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー,GlaxoSmithKline LLC
代理人弁理士法人鷲田国際特許事務所
主分類A61K 45/00 20060101AFI20250610BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】対象におけるがんを治療する方法を提供する。
【解決手段】細胞周期調節遺伝子、複製ストレス遺伝子、DNA損傷応答遺伝子及び修復ネットワーク遺伝子、ならびに発がん性ドライバー遺伝子から選択された1つ以上の遺伝子に遺伝的異常のあるがん細胞を有すると特定された対象に治療有効量のチェックポイントキナーゼ1(Chk1)阻害剤を投与することを含む、方法による。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
対象におけるがんを治療する方法であって、
細胞周期調節遺伝子、複製ストレス遺伝子、ＤＮＡ損傷応答遺伝子及び修復ネットワーク遺伝子、ならびに発がん性ドライバー遺伝子から選択された１つ以上の遺伝子に遺伝的異常のあるがん細胞を有すると特定された対象に治療有効量のチェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋ１）阻害剤を投与すること
を含む、方法。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年５月１４日出願の米国仮出願第６２／８４７，８１０号及び２０１９年５月３１日出願の米国仮出願第６２／８５５，９１０号の優先権を主張するものであり、これらは両方とも参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 6,900 文字）【背景技術】
【０００２】
導入
細胞は、ＤＮＡが損傷するとシグナル伝達経路を活性化させる。シグナルは細胞周期機構を活性化させて、ＤＮＡの修復及び／または細胞死を誘導し、増殖を軽減する。チェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋ１）は、ＤＮＡの損傷を検知したときに細胞内の重要な橋渡し役となる。参照により本明細書に組み込まれるＣａｎｃｅｒＢｉｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｙ（２００４）３：３，３０５－３１３を参照すること。Ｃｈｋ１は、免疫反応及び炎症反応、紡錘体形成、ＤＮＡ損傷シグナル伝達、ならびに一般に細胞アポトーシスを含む多数の広範囲にわたる細胞機能を調節する役割を担う。Ｃｈｋ１阻害剤は、Ｓ期、及び／またはＧ２／Ｍ期におけるＤＮＡ損傷誘導性の細胞周期停止を妨げる。現在のところ、腫瘍増殖を阻害するために承認された治療法にＣｈｋ１阻害剤はない。
【発明の概要】
【０００３】
本開示は、少なくとも中間の腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）を有するか、複製ストレスと関連する１つ以上の特定の遺伝子に遺伝的異常を有する対象のがんの治療におけるチェックポイントキナーゼ（Ｃｈｋ１）阻害剤を使用する方法を提供する。したがって、少なくとも中間の腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ－Ｉ）を有する対象のがんを治療する方法が提供される。また、細胞周期調節遺伝子、複製ストレス遺伝子、発がん性ドライバー変異、ならびにＤＮＡ損傷応答遺伝子及び修復ネットワーク遺伝子から選択された１つ以上の特定の遺伝子に遺伝的異常を有する対象におけるがんを治療する方法も提供される。Ｃｈｋ１阻害療法のための対象を選択する方法が提供される。当該方法は、対象に有効量のＳＲＡ７３７化合物を、いくつかの場合では低用量のゲムシタビンと組み合わせて投与することを含むことができる。
【０００４】
本開示のこれら及び他の特徴、態様、及び利点は、以下の説明及び添付図面に関してよりよく理解されるようになる。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
ウエスタンブロット法によって測定された、マウスのＨＴ２９ヒト腫瘍異種移植片におけるゲムシタビン誘導性ＣＨＫ１Ｓ２９６自己リン酸化に対するＳＲＡ７３７の効果を示している。
ＨＴ２９異種移植片モデルにおけるＳＲＡ７３７用量比例血漿濃度及び腫瘍濃度を示す。用量ごとに、左から右への列が、それぞれ、６時間での血漿、２４時間での血漿、６時間での腫瘍、及び２４時間での腫瘍の濃度である。
低用量ゲムシタビンと組み合わせたＳＲＡ７３７治療法の研究で使用された投与量の詳細を示す。Ａはコホートに使用された用量を示し、ＭＥＤは、臨床前研究からモデル化されたＳＲＡ７３７の最小有効用量である。Ｂは、ゲムシタビン用量（ｍｇ／ｍ
２
）のグラフを示し、標準治療と比較して、ＳＲＡ７３７－０２で試験されたゲムシタビン用量は、標準的な細胞毒性用量の約１０～２５％、例えば治療量を下回る（ｓｕｂ－ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）用量、であったことを示す。
ＨＴ－２９担がんマウスからのホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織試料の免疫組織化学（ＩＨＣ）分析を示す。ＩＨＣ分析は、セリン２９６でリン酸化されたＣｈｋ１（ｐ－Ｃｈｋ１）を示す。
ＨＴ－２９担がんマウスからのホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織試料の免疫組織化学（ＩＨＣ）分析を示す。ＩＨＣ分析は、セリン３１７でリン酸化されたＣｈｋ１（ｐ－Ｃｈｋ１）を示す。
ＨＴ－２９担がんマウスからのホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織試料の免疫組織化学（ＩＨＣ）分析を示す。ＩＨＣ分析は、セリン３４５でリン酸化されたＣｈｋ１（ｐ－Ｃｈｋ１）を示す。
ＨＴ－２９担がんマウスからのホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織試料の免疫組織化学（ＩＨＣ）分析を示す。ＩＨＣ分析は、リン酸化されたＨ２ＡＸ（γ－Ｈ２Ａ．Ｘ）を示す。
ＳＲＡ７３７及び２０ｍｇ／ｋｇのゲムシタビンで治療された、皮下大腸ＨＴ－２９腫瘍をもったマウスにおける、ＳＲＡ７３７とゲムシタビンとの相乗効果を示す。
ＳＲＡ７３７及び１００ｍｇ／ｋｇのゲムシタビンで治療された、皮下大腸ＨＴ－２９腫瘍をもったマウスにおける、ＳＲＡ７３７とゲムシタビンとの相乗効果を示す。
ＳＲＡ７３７単剤療法研究（ＳＲＡ７３７－０１）における対象のベースライン特徴及び人口統計のまとめを示す。
異なる用量のＳＲＡ７３７単剤療法（ＳＲＡ７３７－０１）を使用して達成した血清濃度を示す。
全対象（Ｎ＝１０７）に対するＳＲＡ７３７単剤療法（ＳＲＡ７３７－０１）の治療期間を表すプロットを示す。
方向的に正のＨＧＳＯＣコホート反応を示す。ウォーターフォールプロットは、評価可能なＨＧＳＯＣ対象の間でのベースラインからの最善の腫瘍変化％を示す。ＦＡ／ＢＲＣＡ遺伝子ネットワーク、ＰＩ３Ｋ遺伝子ネットワーク、及びＣＣＮＥ遺伝子ネットワーク全体での遺伝子変化は、個々の対象ごとにグラフの下に示されている。Ｖは、実験の項で説明するように、決定されたＶＵＳである。
ＳＲＡ７３７単剤療法（ＳＲＡ７３７－０１）のために定められた遺伝子ネットワーク全体で変化する、病勢コントロール率（ＤＣＲ）のまとめを示す。この表は、３つの機能遺伝子のカテゴリ、つまり細胞周期調節異常、発がん性ドライバー、ならびにＤＮＡ損傷応答及び修復ネットワーク内での１１の遺伝子ネットワーク全体のＤＣＲをまとめている。遺伝子ネットワーク内の目的の個々の遺伝子が示されている。‡は、ＲＡＳ野生型対象の割合。＊は、ＦＡＮＣＡ、Ｃ、及びＧを含む。＊＊は、ＲＡＤ５１及びＲＡＤ５１Ｃを含む。
ＳＲＡ７３７単剤療法（ＳＲＡ７３７－０１）の全適応症における遺伝子ネットワークの変化の頻度を示す。このヒートマップは、遺伝子変化を有する対象のパーセントで表した、治療コホート全体で観察された遺伝子ネットワーク変化の頻度を表示する。
ＲＡＳ遺伝子ネットワーク変化が、ＳＲＡ７３７単剤療法の感受性に拮抗する場合があることを示す。ウォーターフォールプロットは、様々ながんを有し、且つＲＡＳ遺伝子ネットワーク変化を保有する評価可能な対象間における、ベースラインからの最善の腫瘍変化％を示す。各対象の特定のＲＡＳ遺伝子及びがんの遺伝子変化は、ウォーターフォールの下に示されている。ＣＲＣは大腸癌であり、ＨＧＳＯＣは高悪性度漿液性卵巣癌であり、ＮＳＣＬＣは非小細胞肺癌である。ＳＤは安定している疾患であり、ＰＤは進行性の疾患である。
ＰＩ３Ｋ遺伝子ネットワークの変化が、ＳＲＡ７３７単剤療法の感受性を高め得ることを示すウォーターフォールプロットを示す。示されているデータは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴサブクラス（例えば、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＰＩＫ３ＣＡ、及び／またはＰＴＥＮ変異体）遺伝子ネットワークの変化を保有する評価可能な対象間におけるベースラインからの最善の腫瘍変化％を表す。対象ごとの特定のＰＩ３Ｋネットワークの遺伝子変化は、ウォーターフォールの下に示されている。ｍＣＲＰＣは、転移性去勢抵抗性前立腺癌である。
ＳＲＡ７３７単剤療法活性と関連するＦＡ／ＢＲＣＡ複製フォーク遺伝子ネットワーク変化を示す。ウォーターフォールプロットは、ＦＡ／ＢＲＣＡサブクラス遺伝子ネットワーク変化を保有する評価可能な対象間における、ベースラインからの最善の腫瘍変化％を示す。対象ごとの特定のＦＡ／ＢＲＣＡネットワークの遺伝子変化（例えば、ＡＫＴ、ＰＩＫ３ＣＡ、及び／またはＰＴＥＮ）は、ウォーターフォールの下に示されている。ｍＣＲＰＣは、転移性去勢抵抗性前立腺癌である。
顕著な反応を有する対象及び対象のそれぞれの遺伝子ネットワーク変化のまとめを示す。≧４周期のＳＤ及び／または＞１０％の最善の腫瘍現象％を達成した対象は、それぞれの遺伝子ネットワーク変化と相互に関連付けられる。
ＳＲＡ７３７＋ＬＤＧの併用の研究（ＳＲＡ７３７－０２）における、対象のベースライン特徴及び人口統計のまとめを示す。
低用量ゲムシタビンと組み合わせたＳＲＡ７３７療法の、複数の適応症の全てで有効性を明示するヒト対象のデータを示す。示されているデータは、４つの腫瘍タイプ（肛門性器癌、子宮頸癌、直腸癌、高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＣＳＯＣ））間の評価可能な対象における、ベースラインからの最善の腫瘍変化％を表す。肛門性器腫瘍における標的腫瘍の減少の大きさは顕著であった。それぞれ－６６％＊と－５１％の継続的に減少している２人の対象、及び－４１％＊減少した３人目の対象が、データカットオフ時に観察された。データカットオフ：２０１９年５月３日。＊は、部分寛解（ＰＲ）を確認した。
調査された遺伝子ネットワーク全体で変化する反応及び病勢コントロール率（ＤＣＲ）のまとめを示す。この表は、３つの機能遺伝子カテゴリ、つまり細胞周期調節異常、発がん性ドライバー、ならびにＤＮＡ損傷応答及び修復ネットワーク、に含まれる１１の遺伝子ネットワーク全体でのＤＣＲ及び奏功率をまとめている。遺伝子ネットワークの個々の遺伝子が示されている。‡は、ＲＡＳ野生型対象の割合。＊は、ＦＡＮＣＡ、Ｃ、Ｅ、Ｉ、及びＭを含む。＊＊は、ＲＡＤ５１を含む。
ＰＩ３Ｋ遺伝子ネットワーク変化が、ＳＲＡ７３７＋ＬＤＧ療法に対する感受性を高め得ることを示す。ウォーターフォールプロットは、ＰＩ３Ｋ遺伝子ネットワーク変化を保有する評価可能な対象の間でのベースラインからの最善の腫瘍変化％を示す。各対象の腫瘍で変化した個々の遺伝子が、ウォーターフォールの下に示されている。
ＳＲＡ７３７＋ＬＤＧ活性と関連するＦＡ／ＢＲＣＡ複製フォーク遺伝子ネットワークを示す。ウォーターフォールプロットは、ＦＡ／ＢＲＣＡ遺伝子ネットワーク変化を保有する評価可能な対象の間の標的腫瘍直径の合計について、ベースラインからの最善の腫瘍変化％を示す。各対象の腫瘍で変化した個々の遺伝子が、ウォーターフォールの下に示されている。Ｖは、決定されたＶＵＳを指す。
ＦＡ／ＢＲＣＡ遺伝子ネットワークでの変異と相関する、ＳＲＡ７３７＋ＬＤＧに対する腫瘍縮小及び臨床反応を示す概略図である。ＦＡ／ＢＲＣＡ遺伝子ネットワークは、Ｃｈｋ１及び他のＤＤＲチェックポイントキナーゼと併せて、停止した複製フォーク及びＨＲＲを安定化させ、修復することによってＲＳに応答するタンパク質をコードする。これらの複合体での遺伝子変化は、ＲＳに直接的に寄与し、特定の状況での腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）の増加として現れるゲノムの不安定性を高める。
目的の全適応症におけるＳＲＡ７３７＋ＬＤＧ併用療法（ＳＲＡ７３７－０２）を受ける個々の対象について評価された遺伝子ネットワーク変化の頻度のまとめを示す。このヒートマップは、遺伝子変化を有する対象のパーセントで表した治療コホート全体で観察された遺伝子ネットワーク変化の頻度を表示する。
ＳＲＡ７３７＋ＬＤＧ療法が、扁平上皮肛門性器癌及び子宮頸癌において反応をもたらすことを示す。ウォーターフォールプロットは、扁平上皮肛門性器癌及び扁平上皮子宮頸癌を有する評価可能な対象の間での標的腫瘍直径の合計について、ベースラインからの最善の腫瘍変化％を示す。示されているデータは、ＦＡ／ＢＲＣＡまたはＰＩ３Ｋでの遺伝子ネットワーク変化を表し、ＨＰＶ状態及びＴＭＢ状態は、対象ごとに以下のヒートマップに示される。目的の対象は、ＨＰＶ陽性癌及び／または少なくとも中間ＴＭＢ（ＴＭＢ－Ｉ／Ｈ）の癌を有する場合がある。
肛門性器癌を有する対象のＳＲＡ７３７＋ＬＤＧ療法に対する反応を示す。ウォーターフォールプロットは、図２３の肛門性器癌を有する評価可能な対象間における、ベースラインからの最善の腫瘍変化％を示す。
パネルＡ～Ｂは、肛門癌及び広範な肝臓転移を伴う７０歳男性の画像を示す。以前の療法：放射線及び１回の全身治療。遺伝子プロファイル：ＦＡ／ＢＲＣＡ、ＰＩ３Ｋ、及びＴＭＢ－Ｉ。パネルＡはベースライン画像を示す。パネルＢは、ＳＲＡ７３７＋ＬＤＧ療法後の画像を示す。最善の腫瘍反応：－４１％。治療期間：１１周期（中止時に反応が進行中、患者の決定）。
パネルＡ～Ｂは、肛門癌及び縦郭腫瘤圧迫及び胸水を伴う５９歳女性の画像を示す。パネルＡはベースライン画像を示す。パネルＢは、ＳＲＡ７３７＋ＬＤＧ療法の周期２の後の画像を示す。以前の療法：３回の全身治療。遺伝子プロファイル：ＦＡ／ＢＲＣＡ及びＴＭＢ－Ｉ。最善の腫瘍反応：－２６％＋胸水の解消。治療期間：７周期、継続中（データカットオフ時点：２０１９年５月３日）。
低用量ゲムシタビン（ＬＤＧ）と組み合わせたＳＲＡ７３７（ＳＲＡ７３７－０２）（肛門癌及び直腸癌の対象）で治療された個々のヒト対象からのデータを示す。
ＳＲＡ７３７単剤療法（ＳＲＡ７３７－０１）（ＮＳＣＬＳ対象）、または低用量ゲムシタビン（ＬＤＧ）と組み合わせたＳＲＡ７３７（ＳＲＡ７３７－０２）（肛門癌及び直腸癌の対象）で治療された個々のヒト対象からのデータを示す。データは、様々ながん及び中間ＴＭＢ（ＴＭＢ－Ｉ）または高ＴＭＢ（ＴＭＢ－Ｈ）を有する対象が、ＬＤＧと組み合わされたＳＲＡ７３７での治療に反応できることを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本開示は少なくとも中間の腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）を有する、または複製ストレスと関連する１つ以上の特定の遺伝子に遺伝的異常を有する対象に対して、チェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋ１）阻害剤を使用してがんを治療する方法を提供する。遺伝的異常は、細胞周期調節遺伝子、複製ストレス遺伝子、発がん性ドライバー変異、及び／またはＤＮＡ損傷応答ネットワーク遺伝子及び修復ネットワーク遺伝子のクラスから選択された１つ以上の遺伝子で見つけられる場合がある。また、Ｃｈｋ１阻害療法のための対象を選択する方法も提供される。方法は、いくつかの場合では低用量のゲムシタビンと組み合わせて対象に有効量のＳＲＡ７３７化合物を投与することを含む場合がある。
【０００７】
本発明をより詳細に説明する前に、本発明は、記載される特定の実施形態に限定されず、したがって、言うまでもなく、変化し得ることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、限定するものとしては意図されないことも理解されたい。
【０００８】
値の範囲が提供される場合、文脈が別途明確に指示しない限り、下限値の単位の１０分の１までの、その範囲の上限値から下限値の間の各介在値、ならびにその表示範囲の任意の他の表示値または介在値が、本発明に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限値と下限値は、より小さい範囲内に独立して含まれてもよく、また、表示範囲内の任意の具体的な除外限度に従って、本明細書にも包含される。表示範囲が１つまたは両方の限界値を含む場合、それらの含まれる限定値の片方または両方を除外する範囲もまた、本発明に含まれる。
【０００９】
特定の範囲は、数値の前に用語「約」を付けて、本明細書に提示される。用語「約」は、本明細書では、「約」が先行する正確な数、及びその用語が先行する数に近いまたはおおよその用語が先行する数である数に対して厳密な裏付けを提供するために使用される。数が、明確に記載された数に近いまたはおおよそ明確に記載された数であるのかを判断する際には、近いまたは近似する記載されていない数は、それが提示される文脈において、明確に記載された数の実質的に同値を提供する数である場合がある。
【００１０】
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術の通常の技術を有する者が一般に理解する意味と同一の意味を有する。本明細書に記載されるものと類似するまたは同等のいかなる方法及び材料も、本発明の実施または試験において使用できるが、代表的かつ例示的な方法及び材料をここで説明する。
（【００１１】以降は省略されています）

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