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公開番号2025090638
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-17
出願番号2025032508,2022526330
出願日2025-03-03,2020-11-05
発明の名称MrgprX2アンタゴニストおよびその使用
出願人デルミラインコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07D 213/75 20060101AFI20250610BHJP(有機化学)
要約【課題】アトピー性皮膚炎(AD)などの炎症状態の治療のための化合物、該化合物を含む組成物、及び炎症性障害を治療する方法を提供する。
【解決手段】本開示は、炎症性障害、例えば、皮膚の炎症性障害の治療におけるMrgprX2アンタゴニストの使用を対象とし、MrgprX2アンタゴニストである化合物として下記式Iを有する化合物を提供する。
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(式中、Qは複素環の一部としての窒素原子もしくは有機基で置換された窒素原子、G1～G5はそれぞれ独立して窒素原子または置換された炭素原子を表す。)
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
以下の式Ｉを有する化合物であって、
TIFF
2025090638000178.tif
33
128
式中、
Ｑが、
TIFF
2025090638000179.tif
38
128
であり、
Ｚが、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＲ
２０
Ｒ
２１
）
ｎ
または－Ｓ（＝Ｏ）
２
－であり、
Ｒ
１
が、ＨまたはＣ
１－３
アルキルであり、
ｎが、０または１であり、
各Ｒ
２０
およびＲ
２１
が、独立して、ＨまたはＣ
１－３
アルキルであり、
Ｇ
１
、Ｇ
２
、Ｇ
３
、Ｇ
４
およびＧ
５
が、それぞれ独立して、Ｎまたは－Ｃ－Ｌ
１
－Ｍ
１
であり、ただし、Ｇ
１
、Ｇ
２
、Ｇ
３
、Ｇ
４
およびＧ
５
のうちの少なくとも１つがＮであり、
各Ｌ
１
が、独立して、結合、Ｏ、－Ｃ（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＣＨ
２
－－Ｏ－（ＣＨ
２
）
ｗ
－（ここで、ｗは、１、２もしくは３である）、または－Ｎ（Ｒ
９０
）－であり、あるいは隣接する炭素原子上の任意の２つのＬ
１
－Ｍ基が、一緒になって、式－Ｏ－（ＣＨ
２
）
ｖ
－Ｏ－（ここで、ｖは、１または２である）の基を形成し得、
各Ｒ
９０
が、独立して、ＨまたはＣ
１－３
アルキルであり、
各Ｍ
１
が、独立して、Ｈ、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ
６－１０
アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール；Ｃ
１－６
アルキル；Ｃ
３－６
シクロアルキル：－ＮＲ
５０
Ｒ
５１
；Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する４～１０員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記各Ｃ
６－１０
続きを表示（約 570 文字）【請求項２】
Ｇ
１
が、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｇ
２
が、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｇ
１
およびＧ
４
が、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｇ
１
およびＧ
２
が、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｇ
１
およびＧ
５
が、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｇ
３
が、－Ｃ－Ｌ
１
－Ｍ
１
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｇ
４
が、－Ｃ－Ｌ
１
－Ｍ
１
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｇ
２
が、－Ｃ－Ｌ
１
－Ｍ
１
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌ
１
が、Ｏである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１１月５日出願の米国仮出願第６２／９３１，１７４号、２０１９年１１月６日出願の同第６２／９３１，６２７号、および２０２０年６月３０日出願の同第６３／０４６，４７６号の優先権および恩典を主張し、それらの各々の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 1,900 文字）【背景技術】
【０００２】
背景
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、最も一般的な炎症性皮膚疾患であり、米国の成人における全体的な罹患率は６％であり、罹患率は、世界中の成人のうちの１～３％および小児のうちの１５～２０％である。１７８０万人のアメリカ人がＡＤを患っている。疾患の発症は、典型的には小児期であり、皮膚の症状は、患者のうちの６０％では１歳までに見られる。臨床症状は、紅斑性丘疹および斑点、滲出物、痂皮、低色素沈着、および苔癬化である。しかしながら、ＡＤの特徴的な症状は、６週間以上続く強い慢性的なかゆみである。ＡＤ患者における慢性的なかゆみの罹患率が高いにもかかわらず、良好な安全性プロファイルを有する入手可能な有効な第一選択治療は存在しない。かゆみは、睡眠障害を含め、これらの患者の生活の質に有意な影響を有し、究極的には職場または学校でのパフォーマンスの低下をもたらす。小児における健康に関連する生活の質は、疾患の重症度と逆相関する。夜間の持続する掻痒によって、睡眠は影響を受ける。
【０００３】
その鎮静効果に起因して経口抗ヒスタミンは、掻痒を直接変化させることのない軽度の症状緩和を提供する。局所カルシニューリン阻害剤（ＴＣＩ）ならびに局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）は、掻痒を低減するのに役立ち得る。しかしながら、副作用（ＴＣＳの場合は皮膚萎縮、低色素沈着、および毛細血管拡張症、ならびに皮膚がん悪性腫瘍に関するＴＣＩについてのブラックボックス警告）により、それらは特に幼児の慢性使用には好ましくない治療選択肢となる。したがって、かゆみに対する新しい治療選択肢を見出すという医学的な需要は、患者およびその家族間において非常に高い。加えて、慢性的なかゆみの緩和は、かゆみと掻破の悪循環を妨害し、これは、皮膚バリアの改善などの二次的な有益な効果を有し、皮膚病変および紅斑の改善をもたらし得る。
【０００４】
ＡＤにおける慢性的なかゆみの治癒および有効な治療の両方を見出すことが、重大な課題である。ヒスタミンは、ＡＤにおける主要な起痒物質ではなく、したがって、ヒスタミン遮断剤は、特に夜間のかゆみに対してのみ、鎮静効果を通じて、ＡＤ患者において作用する。ＡＤ患者の免疫細胞および皮膚細胞から放出され、ＧＰＣＲに作用するプロテアーゼが、ＡＤにおける主要な起痒性寄与因子として調査されている。カテプシンＳは、炎症促進性が高く、かゆみを引き起こすプロテアーゼとして文献に記載されている。カテプシンＳの過剰発現によって、重度の慢性的なかゆみを有するマウスにおいてＡＤ表現型が生じる。最近、あるグループは、カテプシンＳがＭｒｇｐｒＸ２を介してかゆみを誘発することを報告した。それにもかかわらず、ＡＤにおける主要なかゆみメディエーターに関する知識は限定的であるが、いくつかは、ある役割を果たすと同定されかつ想定されている。
【０００５】
別の起痒性神経ペプチドは、神経細胞および非神経皮膚細胞によって放出されるサブスタンスＰであり、炎症促進性であり、また起痒物質として作用する血管活性神経ペプチドである。したがって、その同族受容体ＮＫ１を標的とすることは、理想的な治療アプローチと見なされ、アプレピタントを用いて行われている。しかしながら、マウスにおける前臨床データにもかかわらず、ＮＫ１Ｒアンタゴニストであるアプレピタントは、ヒトにおけるかゆみを有意に遮断することができなかった。
【０００６】
ＭｒｇｐｒＸ２は、様々な掻痒メディエーターへの見境のないリガンド結合特性に起因して、有望な標的である。ＡＤの発症機序に関連するプレーヤーとして既知であるかまたは推測される複数の掻痒メディエーターは、同族受容体ではなくＭｒｇｐｒＸ受容体に結合すると考えられている。
【０００７】
ＡＤおよびその症状に対する有効な治療に対する需要は、満たされていない。本発明は、満たされていない需要、ならびに他の重要な目的を対象とする。
【発明の概要】
【０００８】
概要
ＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストを含む組成物、およびＡＤなどの炎症状態の治療のためのＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストを使用するための方法が、本明細書に記載される。
【０００９】
したがって、第１の態様では、本開示は、ＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストである化合物を提供する。
【００１０】
第２の態様では、本開示は、ＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストと、薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物を提供する。
（【００１１】以降は省略されています）

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