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公開番号2025081388
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-27
出願番号2025019347,2021527918
出願日2025-02-07,2019-11-19
発明の名称体重減少及び/又は食物摂取量低減に使用するためのGDF15類似体及び方法
出願人ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 38/18 20060101AFI20250520BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】代謝性疾患、障害、又は状態を治療若しくは予防するために使用することができるGDF15を用いた組成物を提供する。
【解決手段】本発明は、半減期延長タンパク質、リンカー、及びGDF15アゴニストとして機能するGDF15タンパク質を含む融合タンパク質を提供する。これらのGDF15アゴニストは、肥満の治療、体重の減少、食物摂取量の減少、又は食欲の減少に有用となり得る。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
対象の体重を減少させる方法であって、配列番号９２を有する融合タンパク質と、少な
くとも１つの薬学的に許容される担体又は希釈剤と、を含む組成物を投与することを含み
、前記融合タンパク質が０．８ｍｇ～９０ｍｇの範囲の用量で投与され、前記対象の体重
が８０ｋｇ以上である、方法。
続きを表示（約 540 文字）【請求項２】
前記対象が、過体重である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記対象が、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記対象が、２５ｋｇ／ｍ２～２９．９ｋｇ／ｍ２の範囲のＢＭＩを有する、請求項３
に記載の方法。
【請求項５】
前記融合タンパク質が、０．８ｍｇ、２．５ｍｇ、７．５ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇ、
６０ｍｇ、及び９０ｍｇからなる群から選択される用量で投与される、請求項１に記載の
方法。
【請求項６】
融合タンパク質が、０．８ｍｇの用量で投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
融合タンパク質が、２．５ｍｇの用量で投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
融合タンパク質が、７．５ｍｇの用量で投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
融合タンパク質が、１５ｍｇの用量で投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
融合タンパク質が、３０ｍｇの用量で投与される、請求項５に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＤＦ１５融合タンパク質に関する。詳細には、本発明は、半減期延長タン
パク質、リンカー、及びＧＤＦ１５タンパク質を含む融合タンパク質、融合タンパク質を
コードする核酸及び発現ベクター、その組換え細胞、並びに融合タンパク質を含む医薬組
成物に関する。融合タンパク質を使用して体重を減少させる、及び／又は食物摂取量を低
減する方法が提供される。
続きを表示（約 4,000 文字）【背景技術】
【０００２】
ＧＤＦ１５は、ＴＧＦβファミリーのメンバーであり、２５ｋＤａのホモダイマーとし
て血漿中を循環する分泌タンパク質である。ＧＤＦ１５の血漿中濃度は多くの個人で１５
０～１１５０ｐｇ／ｍｌの範囲である（Ｔｓａｉｅｔａｌ．，ＪＣａｃｈｅｘｉａ
ＳａｒｃｏｐｅｎｉａＭｕｓｃｌｅ．２０１２，３：２３９－２４３）。ＧＤＦ１５
の高い血漿中濃度は、がんにおける食欲不振及び悪液質による体重減少、また腎不全及び
心不全における体重減少と関連している。臨床試験では、ＧＤＦ１５レベルは、肥満の非
糖尿病対象者におけるインスリン抵抗性の独立予測因子とされていた（Ｋｅｍｐｆｅｔ
ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎｄｏ．２０１２，１６７：６７１－６７８）。双子における
研究により、双子のペアにおけるＧＤＦ１５のレベルの差がそのペアのＢＭＩの差に相関
していることが示され、ＧＤＦ１５がエネルギーホメオスタシスの長期的な調節因子とし
て機能していることを示唆している（Ｔｓａｉｅｔａｌ．，ＰＬｏＳＯｎｅ．２０
１５，１０（７）：ｅ０１３３３６２）。
【０００３】
多くの報告で、ＧＤＦ１５タンパク質による処理によりマウスモデルにおいて耐糖能及
びインスリン感受性の改善が示されている。ＧＤＦ１５を過剰発現するトランスジェニッ
クマウスの２つの独立した系統で、体重及び体脂肪量が減少し、耐糖能が改善された（Ｊ
ｏｈｎｅｎｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００７，１３：１３３３－１３４０；Ｍ
ａｃｉａｅｔａｌ．，ＰＬｏＳＯｎｅ．２０１２，７：ｅ３４８６８；Ｃｈｒｙｓ
ｏｖｅｒｇｉｓｅｔａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ．２０１４，３８：１５５
５－１５６４）。ＧＤＦ１５マウスにおいて全身のエネルギー消費量及び酸化的代謝量の
増加が報告されている（Ｃｈｒｙｓｏｖｅｒｇｉｓｅｔａｌ．，２０１４、同上）。
これらは、褐色脂肪組織における熱発生遺伝子の発現の増加、及び白色脂肪組織における
脂肪分解遺伝子の増加を伴う。ＧＤＦ１５遺伝子を欠損したマウスでは、体重及び体脂肪
量が増加した（Ｔｓａｉｅｔａｌ．，ＰＬｏＳＯｎｅ．２０１３，８（２）：ｅ５
５１７４）。ＧＤＦ１５のＦｃ融合タンパク質は、肥満カニクイザルモデルにおいて週１
回、６週にわたって投与した場合に体重を減少させ、耐糖能及びインスリン感受性を改善
することが示されている（国際公開第２０１３／１１３００８号）。
【０００４】
体重に対するＧＤＦ１５の効果は、食物摂取量の低減及びおそらくはエネルギー消費量
の増加を介して示されると考えられている。ＧＤＦ１５は、体重依存性及びおそらくは非
依存性の機序によって血糖コントロールを改善している可能性がある。
【０００５】
これらの観察を考え合わせると、ＧＤＦ１５のレベルを増加させることは代謝性疾患の
治療法として有用であり得る。代謝性疾患、障害、又は状態を治療若しくは予防するため
に使用することができるＧＤＦ１５を用いた組成物が当該技術分野で求められている。
【０００６】
現在の肥満治療としては、食事介入及び行動介入、薬物療法、並びに肥満手術が挙げら
れる。食事及び身体活動の増加を含む生活習慣の介入は、あらゆる体重減少の取り組みの
基礎をなすものであり、短期間（３～６ヶ月）で体重減少を達成するうえで有効となり得
る。しかしながら、多くの場合、生活習慣の介入により達成される体重減少は長期間は持
続されず、長期にわたって大幅な体重減少を持続することができるのは個人のわずかに５
～１０％に過ぎない。（ＦｉｓｈｅｒＢＬａｎｄＳｃｈａｕｅｒＰ．，ＡｍＪ
Ｓｕｒｇ．２００２１８４：９Ｓ－１６Ｓ，Ｒｕｅｄａ－ＣｌａｕｓｓｅｎＣ
Ｆｅｔａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．２０１５３５：４７５－５１６）。
生活習慣の変化が大幅な体重減少を達成するうえで効果的でない場合、薬物療法は第二選
択療法として推奨される。長期にわたる体重管理のために米国及びＥＵで認可されている
薬物としては、オルリスタット（消化管リパーゼ阻害剤）、ナルトレキソン／ブプロピオ
ン（オピオイドアンタゴニストとドーパミン／ノルエピネフリン再取り込み阻害剤との組
み合わせ）、及びリラグルチド（グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニスト）が挙げら
れ、米国内では、ロルカセリン（選択的５－ＨＴ
２
Ｃ受容体アゴニスト）及びフェンテル
ミン／トピラマート（交感神経刺激アミンと抗てんかんとの組み合わせ）も入手可能であ
る。更に、フェンテルミン、並びに他のいくつかの食欲抑制剤（ジエチルプロピオン、ベ
ンズフェタミン、及びフェンジメトラジンを含む）は、短期使用（最大１２週間）用とし
て米国内で登録されている。行動介入と組み合わせて、これらの薬理剤は、様々な効果を
有し、初期体重の２％～１０％の範囲の更なる体重減少をもたらす。更に、薬理剤の使用
は、胃腸作用（すなわち、悪心、嘔吐、膨満、下痢）、神経精神作用（すなわち、認知障
害、睡眠障害）、及び心拍数の上昇（特定の薬物に応じて）を含む副作用によって制限さ
れ得る。利用可能な薬理学的アプローチのこれらの固有の制限（限定的な効果、安全性プ
ロファイル、及び３０～６５％の範囲のノンレスポンダーの割合）のため、心血管疾患、
２型糖尿病、及び高血圧などの肥満関連の併存疾患の改善も可能な、肥満に対してより効
果的で忍容性が高く、かつ安全な薬理学的療法に対する明らかに満たされていない医療上
のニーズが依然、存在する。肥満手術（胃バンディング術、スリーブ状胃切除術、及びＲ
ｏｕｘ－ｅｎ－Ｙ胃バイパス）により、１０年後の体重減少が約１５％～３０％の範囲で
、医学療法よりも持続的な体重減少がもたらされ、著しい健康状態の改善をもたらすこと
が可能であり、重度の肥満、術中（例えば、静脈血栓塞栓症）及び術後（例えば、悪心、
ダンピング症候群、脂溶性ビタミン吸収不良）合併症を有する患者において、死亡率を低
減することができる。更に、多くの医療保険制度におけるコスト及び外科的能力の両方の
制限を考慮すると、肥満手術は、適格患者のごく一部にしか対応できない（Ｒｕｅｄａ－
ＣｌａｕｓｓｅｎＣＦｅｔａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．２０１５；３５
：４７５－５１６）。したがって、高血圧症、脂質異常症、及び２型糖尿病などの肥満関
連の併存疾患にもプラスの影響を及ぼし得る、より効果的かつ忍容性の高い長期的な体重
管理療法が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、食物摂取量の減少及び体重減少の達成のための新規な作用機序を示すＧＤＦ
１５アゴニストであるＦＰ２を提供することにより、この必要性を満たすものである。非
臨床的な薬理学的及び安全性試験において、ＦＰ２は、臨床開発への移行の候補として適
格な好ましい薬理学的効果及び有望な安全特性を示すことが示されている。
【０００８】
一態様では、本発明は、対象の体重を減少させる方法であって、配列番号９２を有する
融合タンパク質と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は希釈剤と、を含む組成
物を投与することを含み、当該融合タンパク質が約０．８ｍｇ～約９０ｍｇの範囲の用量
で投与され、対象の体重が約８０ｋｇ以上である、方法を提供する。本発明の一態様では
、対象は過体重である。本発明の一態様では、対象は、約２５ｋｇ／ｍ
２
以上のＢＭＩを
有する。本発明の一態様では、対象は、２５ｋｇ／ｍ
２
～２９．９ｋｇ／ｍ
２
の範囲のＢ
ＭＩを有する。本発明の一態様では、融合タンパク質は、約０．８ｍｇ、約２．５ｍｇ、
約７．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、及び約９０ｍｇからなる群から選
択される用量で投与される。本発明の一態様では、融合タンパク質は、約０．０１ｍｇ／
ｋｇ～約１．０８ｍｇ／ｋｇの用量範囲で投与される。本発明の一態様では、融合タンパ
ク質は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．
１８ｍｇ／ｋｇ、約０．３６ｍｇ／ｋｇ、約０．７２ｍｇ／ｋｇ、及び約１．０８ｍｇ／
ｋｇからなる群から選択される用量で投与される。
【０００９】
本発明の一態様では、融合タンパク質は皮下注射により投与される。
【００１０】
本発明の一態様では、融合タンパク質は、対象に週１回投与される。
（【００１１】以降は省略されています）

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