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公開番号2025023232
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-14
出願番号2024210583,2023094794
出願日2024-12-03,2016-11-04
発明の名称BTK阻害活性を有するピリミジン及びピリジン化合物を用いた癌の治療方法
出願人メルクパテントゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング,Merck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/506 20060101AFI20250206BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)の阻害薬であるピリミジン及びピリジン化合物を用いて急性骨髄性白血病又は慢性リンパ性白血病を治療又は予防用の医薬組成物を提供する。
【解決手段】N-[(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)メチル]-5-(4-フェノキシフェニル)ピリミジン-4,6-ジアミン(A250)及び1-(4-(((6-アミノ-5-(4-フェノキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン(A225)、並びに医薬として使用されるそれらの塩、互変異性体及び立体異性体から選択される化合物を含み、又はそれらの任意の割合における混合物を含む、急性骨髄性白血病又は慢性リンパ性白血病を治療又は予防用の医薬組成物を提供する。
【選択図】図4b-c
特許請求の範囲【請求項１】
急性骨髄性白血病又は慢性リンパ性白血病の治療又は予防用の医薬組成物であって、治療有効量のＮ－［（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）メチル］－５－（４－フェノキシフェニル）ピリミジン－４，６－ジアミン（Ａ２５０）及び１－（４－（（（６－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン（Ａ２２５）、並びに医薬として使用されるそれらの塩、互変異性体及び立体異性体から選択される化合物を含み、又はそれらの任意の割合における混合物を含む、前記医薬組成物。
続きを表示（約 450 文字）【請求項２】
前記化合物が、Ｎ－［（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）メチル］－５－（４－フェノキシフェニル）ピリミジン－４，６－ジアミン（Ａ２５０）、及び医薬として使用されるその塩、互変異性体及び立体異性体であり、又はそれらの任意の割合における混合物を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記化合物が、１－（４－（（（６－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン（Ａ２２５）、及び医薬として使用されるその塩、互変異性体及び立体異性体であり、又はそれらの任意の割合における混合物を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
急性骨髄性白血病を治療又は予防するための、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
慢性リンパ性白血病を治療又は予防するための、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本出願は、その内容を参照により本明細書に援用される２０１５年１１月４日に出願された米国特許仮出願ＵＳＳＮ６２／２９６，１４３号、及び２０１６年２月７日に出願されたＵＳＳＮ６２／２９６，１４３、及び２０１６年５月２５日に出願されたＵＳＳＮ６２／３４１，１８９号の利益を主張する。
続きを表示（約 2,800 文字）【０００２】
本発明は、哺乳類での癌の治療における治療薬として有用な、一連のピリミジン及びピリジン化合物に関する。より詳細には、本発明の実施形態には、非可逆性キナーゼ阻害薬が記載されており、限定されないが、ブルトン型チロシンキナーゼ（以下「ＢＴＫ」という）の阻害薬等が挙げられる。上述の化合物の調製方法は、これらの化合物を含む医薬組成物同様に開示されている。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼは、細胞内での様々なシグナル伝達プロセスのコントロールを担う構造的に関連性のある酵素の大きなファミリーを構成する（Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ．ａｎｄＨａｎｋｓ，Ｓ．（１９９５）ＴｈｅＰｒｏｔｅｉｎＫｉｎａｓｅＦａｃｔｓＢｏｏｋ．ＩａｎｄＩＩ，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）。前記キナーゼは、リン酸化する基質（例えば、タンパク質－チロシン、タンパク質－セリン／スレオニン、脂質等）によりいくつかのファミリーに分類されてもよい。通常これらのキナーゼファミリーのそれぞれに対応する配列モチーフが同定されている（例えば、Ｈａｎｋｓ、Ｓ．Ｋ．、Ｈｕｎｔｅｒ、Ｔ．、ＦＡＳＥＢＪ．、９：５７６－５９６（１９９５）；Ｋｎｉｇｈｔｏｎ、ｅｔａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５３：４０７－４１４（１９９１）；Ｈｉｌｅｓ、ｅｔａｌ．、Ｃｅｌｌ、７０：４１９－４２９（１９９２）；Ｋｕｎｚ、ｅｔａｌ．、Ｃｅｌｌ、７３：５８５－５９６（１９９３）；Ｇａｒｃｉａ－Ｂｕｓｔｏｓ、ｅｔａｌ．、ＥＭＢＯＪ．、１３：２３５２－２３６１（１９９４））．
【０００４】
プロテインキナーゼは、制御メカニズムにより特徴付けられてもよい。これらのメカニズムとして、例えば、自動リン酸化、他のキナーゼによるトランスリン酸化、タンパク質－タンパク質相互作用、タンパク質－脂質相互作用、及びタンパク質－ポリヌクレオチド相互作用が挙げられる。個々のタンパク質キナーゼは、一つ以上のメカニズムで制御されていてもよい。
【０００５】
キナーゼは、リン酸基を標的タンパク質へ添加することにより多くの異なる細胞プロセスを制御し、増殖、分化、アポトーシス、運動性、転写、翻訳及びその他のシグナリングプロセス挙げられるがこれらに限定されない。これらのリン酸化イベントは、前記標的タンパク質の生物学的機能を調整又は制御可能な分子オン・オフスイッチとしての役割を果たす。標的タンパク質のリン酸化は、様々な細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、成長及び分化因子等）、細胞周期イベント、環境又は栄養ストレス等に反応して生じる。適切なタンパク質キナーゼは、シグナリング経路において機能し、例えば、代謝酵素、制御タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャンネル又はポンプ又は転写因子を活性化又は非活性化（直接的又は間接的に）する。タンパク質リン酸化の調節不良によるシグナリングのコントロール不良は、多くの疾患に関与しており、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾患及び病態、中枢神経系の疾患及び病態、及び血管形成が挙げられる。
【０００６】
非受容体チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーの一員であるＢＴＫは、Ｔリンパ球及びナチュラルキラー細胞以外の全ての造血細胞型で発現されるシグナリング酵素である。ＢＴＫは、下流細胞内応答に対して細胞表面Ｂ細胞受容体刺激を関連付けるＢ－細胞シグナリング経路において確立された役割を果たす。ＢＴＫは、Ｂ細胞発達、活性化、シグナリング、及び生存における調節因子でもある（Ｋｕｒｏｓａｋｉ、ＣｕｒｒＯｐＩｍｍ、２０００、２７６－２８１；Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ及びＳｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ、ＣｕｒｒＯｐＩｍｍ２０００、２８２－２８８）。また、ＢＴＫは、他の造血細胞シグナリング経路、例えば、マクロファージにおけるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）及びサイトカイン受容体介在性ＴＮＦ－ａ産生、肥満細胞におけるＩｇＥ受容体（ＦｃｅｐｓｉｌｏｎＲｌ）シグナリング、Ｂ細胞系リンパ細胞におけるＦａｓ／Ａ経口－１アポトーシスシグナリングの阻害、及びコラーゲン刺激血小板凝集を通して生理的効果を発揮する。ＢＴＫは、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（Ｌｃｋ）及びＬｙｎといったＳｒｃファミリーキナーゼに対して高い類似性を持つＡＴＰ結合ポケットを有する。ＢＴＫを他のキナーゼと比較すると、保存システイン残基であるＣｙｓ－４８１が、４９１個のキナーゼ中１１個、特に前記Ｔｅｃ及びＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）キナーゼファミリーのメンバーに認められる。
【０００７】
ＢＴＫは、Ｂ細胞の発達、分化、活性化及び増殖やそれらの抗体及びサイトカイン産生において、重要な役割を果たす。また、Ｂｔｋは、好中球、肥満細胞及び単球によるサイトカイン産生、好中球及び肥満細胞の脱顆粒や破骨細胞の分化／活性化といったその他の免疫学的プロセスにおいて中心的役割を果たす。一方ではＢ細胞活性化、免疫寛容の崩壊及び自己抗体産生、他方では単球、好中球及び肥満細胞の増悪した活性化に由来する炎症性環境は、関節リウマチ及び全身性エリテマトーデス（これらに限定されない）といった自己免疫性疾患の病因とって重大である。
【０００８】
可逆性キナーゼ阻害薬は、治療用化合物として開発されてきた。しかしながらこれらの可逆性阻害薬は、決定的な欠点がある。多くのキナーゼ可逆性阻害薬は、ＡＴＰ結合部位と相互作用する。ＡＴＰ－結合部位の構造がキナーゼにおいて高度に保存されていることを考慮すると、望ましい（いわゆる標的）キナーゼを選択的に阻害する可逆性阻害薬を開発することは困難であった。さらに、多くの可逆性キナーゼ阻害薬が、それらの標的ポリペプチドから簡単に解離することをふまえると、長時間の阻害を維持することは難しいと考えられる。したがって、可逆性キナーゼ阻害薬を治療薬として使用する場合、しばしば毒性容量付近の用量及び／又は頻回の投与が、目的とする生物学的効果を得るために必要となる。
【０００９】
したがって、非標的ポリペプチドに（実質的に）結合しないことにより望ましくない非標的効果を発揮することなく標的ポリペプチドに共有結合する非可逆性キナーゼ阻害薬が必要とされている。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は非ホジキンリンパ腫マントル細胞リンパ腫及びａｂｓサブタイプを含む非ホジキンリンパ腫びまん性第細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含む癌の治療及び／又は予防のための本明細書に記載の式の化合物を対象とする。
【図面の簡単な説明】
（【００１１】以降は省略されています）

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