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公開番号2025004094
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-14
出願番号2024173323,2020119469
出願日2024-10-02,2020-07-10
発明の名称歯の再生治療のためのUSAG-1を標的分子とした中和抗体
出願人国立大学法人京都大学,国立大学法人福井大学,愛知県,国立大学法人大阪大学
代理人個人,個人,個人
主分類C07K 16/18 20060101AFI20250106BHJP(有機化学)
要約【課題】本発明は、外科的な組織移植を利用するのではなく、歯の器官に内在する分化誘導を利用した歯の無歯症の治療方法に関する技術を提供することを目的とした。
【解決手段】USAG-1に特異的に結合して中和する抗体またはその抗原結合フラグメント、および該抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物が提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ＵＳＡＧ－１に特異的に結合して中和する抗体またはその抗原結合フラグメント。
続きを表示（約 3,400 文字）【請求項２】
ＵＳＡＧ－１に特異的に結合してＵＳＡＧ－１のＢＭＰシグナリング抑制活性を中和する、請求項１記載の抗体またはその抗原フラグメント。
【請求項３】
ＵＳＡＧ－１に特異的に結合してＵＳＡＧ－１のＷＮＴシグナリング抑制活性を中和する、請求項１または２記載の抗体またはその抗原フラグメント。
【請求項４】
（ａ）それぞれ配列番号５、配列番号６、および配列番号７で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域、または、それぞれ配列番号８、配列番号９、および配列番号１０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域、
（ｂ）それぞれ配列番号１５、配列番号１６、および配列番号１７で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域、または、それぞれ配列番号１８、配列番号１９、および配列番号２０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域、
（ｃ）それぞれ配列番号２５、配列番号２６、および配列番号２７で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域、または、それぞれ配列番号２８、配列番号２９、および配列番号３０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域、
（ｄ）それぞれ配列番号４２、配列番号４３、および配列番号４４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域、または、それぞれ配列番号４５、配列番号４６、および配列番号４７で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域、
あるいは、
（ｅ）それぞれ配列番号５２、配列番号５３、および配列番号５４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域、または、それぞれ配列番号５５、配列番号５６、および配列番号５７で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域
を含む、請求項１～３のいずれか１項記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項５】
（ｆ）配列番号３で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、または、配列番号４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｇ）配列番号１３で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、または、配列番号１４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｈ）配列番号２３で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、または、配列番号２４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉ）配列番号４０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、または、配列番号４１で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
あるいは、
（ｊ）配列番号５０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、または、配列番号５１で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項１～４のいずれか１項記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項６】
（ｋ）それぞれ配列番号５、配列番号６、および配列番号７で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域、およびそれぞれ配列番号８、配列番号９、および配列番号１０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域、
（ｌ）それぞれ配列番号１５、配列番号１６、および配列番号１７で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域、およびそれぞれ配列番号１８、配列番号１９、および配列番号２０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域、
（ｍ）それぞれ配列番号２５、配列番号２６、および配列番号２７で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域、およびそれぞれ配列番号２８、配列番号２９、および配列番号３０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域、
（ｎ）それぞれ配列番号４２、配列番号４３、および配列番号４４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域、およびそれぞれ配列番号４５、配列番号４６、および配列番号４７で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域、
または、
（ｏ）それぞれ配列番号５２、配列番号５３、および配列番号５４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域、およびそれぞれ配列番号５５、配列番号５６、および配列番号５７で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域
を含む、請求項１～３のいずれか１項記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項７】
（ｐ）配列番号３で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｑ）配列番号１３で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｒ）配列番号２３で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｓ）配列番号４０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号４１で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
または、
（ｔ）配列番号５０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５１で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項１～３および６のいずれか１項記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項８】
ＵＳＡＧ－１への結合について、請求項４～７のいずれか１項記載の抗体またはその抗原結合フラグメントと競合する抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項９】
抗体がヒト化抗体またはキメラ抗体である、請求項１～８のいずれか１項記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１０】
請求項１～９のいずれか１項記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、歯の再生治療のための医薬組成物。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、無歯症の治療または歯の再生のためのＵＳＡＧ－１を標的とする中和抗体に関する。
続きを表示（約 6,400 文字）【背景技術】
【０００２】
無歯症（歯の欠損を有する患者）の原因の多くは、う蝕や歯周病等の後天的な原因によるが、先天性のものとしては、発症率が１％と高い先天性無歯症がある。現在、欠損歯の治療法としては歯科インプラントや義歯等の補綴治療のみであり、根本的な治療法は存在しない。組織工学的なアプローチを用いた歯の再生の研究は多数報告されている。細胞ソースとして幹細胞（非特許文献１）等、種々の細胞が用いられている。また、イン・ビトロで作製した歯を口腔内で機能させるために、コラーゲンのゲルの中で、器官のもととなる歯の器官原基を再生する細胞操作技術、「器官原基法」（非特許文献２）が報告されている。しかし、組織工学的なアプローチは、いずれも細胞ソースを確保するためのコストや安全性等の問題があり、臨床応用まで至っていない。
【０００３】
一方、先天性無歯症の原因遺伝子は多数同定されており、多くのものがヒトとマウスで共通する。例えば、ＲＵＮＸ２、ＭＳＸ１、ＥＤＡ、ＷＮＴ１０Ａ、ＰＡＸ９、ＡＸＩＮ２等が知られている。なかでも、ＷＮＴ１０Ａを原因遺伝子とする先天性無歯症は、患者数が最も多い。また、ＥＤＡは、症候群性先天性無歯症の代表疾患である無汗性外胚葉異形成症の原因遺伝子である。先天性無歯症は、原因遺伝子の欠損、機能抑制により、歯の発生が途中で停止するために引き起こされる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
Ｏｈａｚａｍａ，ＪＤｅｎｒＲｅｓ，２００４
Ｎａｋａｏ，ＮａｔＭｅｔｈｏｄｓ，２００７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
先天性無歯症の新たな視点からの治療では、上述のように歯の発生が途中で停止した状態から、分化誘導を促して完全な歯を形成させることが考えられる。そこで、本発明は、外科的な組織移植を利用するのではなく、歯の器官に内在する分化誘導を利用した歯の無歯症の治療方法に関する技術を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、鋭意研究の結果、ＵＳＡＧ－１を標的分子とした中和抗体の開発に成功した。さらに、該抗体の投与により、先天性無歯症モデルマウスの欠損歯を再生すること、および先天性無歯症モデルマウスまたは野生型マウスにおいて過剰歯を形成することができることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、
［１］ＵＳＡＧ－１に特異的に結合して中和する抗体またはその抗原結合フラグメント、
［２］ＵＳＡＧ－１に特異的に結合してＵＳＡＧ－１のＢＭＰシグナリング抑制活性を中和する、［１］記載の抗体またはその抗原フラグメント、
［３］ＵＳＡＧ－１に特異的に結合してＵＳＡＧ－１のＷＮＴシグナリング抑制活性を中和する、［１］または［２］記載の抗体またはその抗原フラグメント、
［４］（ａ）それぞれ配列番号５、配列番号６、および配列番号７で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域、または、それぞれ配列番号８、配列番号９、および配列番号１０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域、
（ｂ）それぞれ配列番号１５、配列番号１６、および配列番号１７で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域、または、それぞれ配列番号１８、配列番号１９、および配列番号２０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域、
（ｃ）それぞれ配列番号２５、配列番号２６、および配列番号２７で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域、または、それぞれ配列番号２８、配列番号２９、および配列番号３０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域、
（ｄ）それぞれ配列番号４２、配列番号４３、および配列番号４４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域、または、それぞれ配列番号４５、配列番号４６、および配列番号４７で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域、あるいは、
（ｅ）それぞれ配列番号５２、配列番号５３、および配列番号５４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域、または、それぞれ配列番号５５、配列番号５６、および配列番号５７で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域
を含む、［１］～［３］のいずれか１項記載の抗体またはその抗原結合フラグメント、
［５］（ｆ）配列番号３で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、または、配列番号４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｇ）配列番号１３で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、または、配列番号１４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｈ）配列番号２３で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、または、配列番号２４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉ）配列番号４０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、または、配列番号４１で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
あるいは、
（ｊ）配列番号５０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、または、配列番号５１で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、［１］～［４］のいずれか１項記載の抗体またはその抗原結合フラグメント、
［６］（ｋ）それぞれ配列番号５、配列番号６、および配列番号７で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域、およびそれぞれ配列番号８、配列番号９、および配列番号１０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域、
（ｌ）それぞれ配列番号１５、配列番号１６、および配列番号１７で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域、およびそれぞれ配列番号１８、配列番号１９、および配列番号２０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域、
（ｍ）それぞれ配列番号２５、配列番号２６、および配列番号２７で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域、およびそれぞれ配列番号２８、配列番号２９、および配列番号３０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域、
（ｎ）それぞれ配列番号４２、配列番号４３、および配列番号４４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域、およびそれぞれ配列番号４５、配列番号４６、および配列番号４７で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域、または、
（ｏ）それぞれ配列番号５２、配列番号５３、および配列番号５４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域、およびそれぞれ配列番号５５、配列番号５６、および配列番号５７で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域
を含む、［１］～［３］のいずれか１項記載の抗体またはその抗原結合フラグメント、
［７］（ｐ）配列番号３で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｑ）配列番号１３で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｒ）配列番号２３で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｓ）配列番号４０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号４１で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または、
（ｔ）配列番号５０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号５１で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、［１］～［３］および［６］のいずれか１項記載の抗体またはその抗原結合フラグメント、
［８］ＵＳＡＧ－１への結合について、［４］～［７］のいずれか１項記載の抗体またはその抗原結合フラグメントと競合する抗体またはその抗原結合フラグメント、
［９］抗体がヒト化抗体またはキメラ抗体である、［１］～［８］のいずれか１項記載の抗体またはその抗原結合フラグメント、および
［１０］［１］～［９］のいずれか１項記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、歯の再生治療のための医薬組成物
を提供する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明では、抗体製剤を用いることにより、イン・ビボで歯を再生することに成功した。本発明の抗体製剤による治療は、歯の再生医療として、従来の抜歯、歯科矯正、歯牙移植等の一般的な歯科口腔外科的アプローチにて臨床展開が十分可能である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
実施例において抗原として用いた大腸菌由来組換えヒトＵＡＳＧ－１蛋白のＷｎｔ抑制活性を示す。
実施例において抗原として用いた大腸菌由来組換えヒトＵＡＳＧ－１蛋白のＢＭＰ抑制活性を示す。
ＣＲＩＳＰＥＲ－ＣＡＳ９を利用して新たに樹立したＵＳＡＧ－１ＫＯマウスを示す。
抗ＵＳＡＧ－１中和抗体の１次スクリーニングの結果を示す。
抗ＵＳＡＧ－１中和抗体の１次スクリーニングの結果を示す。
マウスＮ末ＰＡタグ付きＵＳＡＧ－１（ＷＩＳＥ）の精製・濃縮の結果を示す。
マウスＵＳＡＧ－１蛋白の用量依存性のＷＮＴシグナル抑制活性を示す。
マウスＵＳＡＧ－１蛋白の用量依存性のＢＭＰシグナルの抑制活性を示す。
用量依存性にマウスＵＳＡＧ－１によるＷＮＴシグナルの抑制活性を中和する抗体を示す。
用量依存性にマウスＵＳＡＧ－１によるＢＭＰシグナルの抑制活性を中和する抗体を示す。
抗ＵＳＡＧ－１中和抗体が無歯症モデルマウスに歯を生やすことを示す。
抗ＵＳＡＧ－１中和抗体がＵＳＡＧ－１ＫＯと同等の効果のあることを示す。
マウス抗ＵＳＡＧ－１抗体のマウス／ヒトＵＳＡＧ－１蛋白との結合実験の結果を示す。
ヒトＦＬＡＧタグＵＳＡＧ－１を一過性に強制発現させたＨＥＫ２９３細胞に対するマウス抗ＵＳＡＧ－１抗体を用いた免疫染色を示す。
抗体Ａおよび抗体Ｂの重鎖および軽鎖可変領域の配列を示す。
マウス抗ＵＳＡＧ－１抗体のマウス／ヒトＵＳＡＧ－１蛋白との結合実験の結果を示す。
得られた６種の抗体の競合結合データを示す。６種の試験抗体のそれぞれについて、６種の抗体で捕捉されたＵＳＡＧ－１センサーに反応させたときのセンサーグラムを重ねた図である。
マウスＵＳＡＧ－１によるＷＮＴシグナルの抑制活性およびＢＭＰシグナルの抑制活性に対する、本発明の抗体の中和活性を示す。
先天性無歯症イヌに対するＵＳＡＧ－１中和抗体投与の効果を示す、デンタルＸ線写真である。
フェレットにおける、ＵＳＡＧ－１中和抗体投与による下顎第３小臼歯部の第３生歯の誘導を示す、μＣＴ画像とその３次元再構築像である。
スンクスにおける、ＵＳＡＧ－１中和抗体投与による下顎第３小臼歯部の第３生歯の誘導を示す、μＣＴ画像とその３次元再構築像である。
抗体Ｃの重鎖および軽鎖可変領域の配列を示す。
抗体ＤおよびＥの重鎖および軽鎖可変領域の配列を示す。
フェレットにおける、ＵＳＡＧ－１中和抗体投与による上顎前歯部の第３生歯の誘導を示す、μＣＴスライス画像とその３次元再構築像である。
フェレットにおける、ＵＳＡＧ－１中和抗体投与による下顎小臼歯部の第３生歯の誘導を示す、μＣＴデータに基づき作成した３次元再構築像である。
マウスＵＳＡＧ－１によるＷＮＴシグナルの抑制活性およびＢＭＰシグナルの抑制活性に対する、本発明の抗体の中和活性を示す。
マウス抗ＵＳＡＧ－１抗体とマウスＵＳＡＧ－１蛋白との複合体と、ＬＲＰ６－Ｅ１Ｅ２ドメインの相互作用を示すプルダウンアッセイの結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
ＵＳＡＧ－１（Uterine Sensitization Associated Gene-1）は、Ｓｏｓｔｄｃ－１、Ｅｃｔｏｄｉｎ、またはＷｉｓｅとも呼ばれる、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）アンタゴニストおよびＷｎｔアンタゴニストである。ＵＳＡＧ－１欠損モデルマウスでは、ＢＭＰシグナリングの増加がみられ、過剰歯の形成が導かれることが知られている。発明者らは、先天性無歯症モデルマウスであるＲｕｎｘ２欠損マウスと過剰歯（正常な歯数以上に存在する歯）モデルマウスであるＵＳＡＧ－１の遺伝子欠損マウスを交配してダブルノックアウトマウスを作製し、解析したところ、歯の形成が回復することを見出した。したがって、ＵＳＡＧ－１の阻害により、無歯症を治療できることが示唆された。
（【００１１】以降は省略されています）

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