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公開番号2024059990
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-05-01
出願番号2024034012,2023017898
出願日2024-03-06,2017-09-15
発明の名称接触活性化系に関連する疾患の代謝物バイオマーカー
出願人武田薬品工業株式会社
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類G01N 33/50 20060101AFI20240423BHJP(測定;試験)
要約【課題】接触活性化系に関連する疾患を有する、有することが疑われる、またはそのリスクがある、対象から得られた生体サンプルを分析するための方法およびキットの提供。
【解決手段】(i)接触活性化系に関連する疾患を有する、有することが疑われる、またはそのリスクがある、対象(ヒト対象など)から得られた生体サンプル(例えば、血清サンプルまたは血漿サンプル)を用意することと、(ii)表1から選択される少なくとも1種の代謝物バイオマーカーを含む代謝物バイオマーカーのセットのレベルを測定することと、を含む、サンプルを分析する方法。
【選択図】図2
特許請求の範囲【請求項１】
本出願の明細書または図面に記載される発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年６月１２日に出願された米国仮出願第６２／５１８，３６７号および２０１６年９月１６日に出願された米国仮出願第６２／３９５，７７０号の合衆国法典第３５編第１１９条（ｅ）に基づく恩典を主張する。言及されたこれらの出願の各々の全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,300 文字）【背景技術】
【０００２】
背景
血漿接触活性化系は、血漿プロテアーゼの一群を伴う炎症促進性および血液凝固促進性の系である。血漿接触活性化系は、外来性の表面もしくは負に荷電した表面に曝されると第ＸＩＩａ因子によって、あるいは内皮細胞表面上でプロリルカルボキシペプチダーゼによって、活性化される（ＳａｉｎｚＩ．Ｍ．ｅｔａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．（２００７）９８，７７－８３）。接触系の不適切な活性化または無秩序な活性化は、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）を含む様々な疾患に関与している。
【０００３】
ＨＡＥは、身体の複数の部分（顔、四肢、生殖器、胃腸管および上気道など）に影響を与え得る、腫脹の突発性発作を引き起こす疾患である。ＨＡＥの症状はアレルギーまたは腸疝痛の症状に似ていることが多いため、ＨＡＥの患者は、重篤な症状または生命を脅かす症状を示すまで特定が困難であることが多い。早期の診断は、急性のＨＡＥ発作を伴う緊急事態のより良好な管理を可能にするであろうし、早期の診断はまた、急性のＨＡＥエピソードを防止するか弱めるようにＨＡＥ患者を管理するのにも役立つであろう（例えば、ＨＡＥ患者に、ＨＡＥエピソードを引き起こす可能性のある刺激への曝露を回避させる）。
【０００４】
従って、ＨＡＥのバイオマーカーを特定し、特定のタイプのＨＡＥを有する対象または急性のＨＡＥ発作を患うリスクがある対象を特定するための信頼できる診断および予後診断の方法を開発することは非常に興味深い。そのようなバイオマーカーはまた、この疾患に対する効果的な新しい治療法の開発を促進し得る、疾患のメカニズムに関する研究にも有益であろう。
【発明の概要】
【０００５】
本開示の概要
本開示は、接触活性化系に関連する疾患を有する対象から得られた生体サンプルでは健康な個体に比べて異なって存在する、またはそのような疾患の異なる段階（例えば、発作対静止状態）の対象から得られた生体サンプルでは異なって存在する、代謝物バイオマーカーの特定に基づく。
【０００６】
従って、本開示の一態様は、（ｉ）接触活性化系に関連する疾患を有する、有することが疑われる、またはそのリスクがある、対象（ヒト対象など）から得られた生体サンプル（例えば、血清サンプルまたは血漿サンプル）を用意することと、（ｉｉ）表１から選択される少なくとも１種の代謝物バイオマーカーを含む代謝物バイオマーカーのセットのレベルを測定することと、を含むサンプルを分析する方法を提供する。一部の実施形態において、接触活性化系に関連する疾患は、Ｉ型ＨＡＥまたはＩＩ型ＨＡＥなどの遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）である。一部の例では、バイオマーカーのセットは、表１から選択される２～１０種の代謝物バイオマーカーからなる。
【０００７】
本明細書で説明される方法のいずれかにおいて、少なくとも１種の代謝物は、セロトニン、またはセロトニン代謝に関連する代謝物、である。一部の実施形態において、少なくとも１種の代謝物バイオマーカーは、脂肪酸アミド加水分解酵素活性に関連する代謝物（例えば、パルミチン酸アミド、オレイン酸アミドまたはリノール酸アミドなどの脂肪酸アミド）である。一部の実施形態において、少なくとも１種の代謝物バイオマーカーは、過酸化脂質（例えば、９－ヒドロキシオクタデカジエン酸（９－ＨＯＤＥ）、１３－ヒドロキシオクタデカジエン酸（１３－ＨＯＤＥ）、９，１０－ジヒドロキシ－１２Ｚ－オクタデセン酸（９，１０－ＤｉＨＯＭＥ）、１２，１３－ジヒドロキシ－９Ｚ－オクタデセン酸（１２，１３－ＤｉＨＯＭＥ）、または１９，２０－ジヒドロキシ－４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ－ドコサペンタエン酸（１９，２０－ＤｉＨＤＰＡ））である。一部の実施形態において、少なくとも１種の代謝物バイオマーカーは、硫黄代謝に関与する代謝物（例えば、Ｎ－アセチルメチオニン、メチオニンスルホン、Ｓ－アデノシルホモシステイン、シスチン、またはシステインスルフィン酸）である。一部の実施形態において、少なくとも１種の代謝物バイオマーカーは、ステロイド代謝に関与する代謝物（例えば、硫酸プレグネノロン、５α－プレグナン－３β，２０β－ジオールモノサルフェート、プレグネン－ジオールジサルフェート、プレグンステロイドモノサルフェート（pregn steroid monosulfate）、プレグナンジオール－３－グルクロニド（prenanediol-3-glucuronide）、コルチゾール、コルチコステロン、コルチゾン、デヒドロイソアンドロステロンサルフェート（ＤＨＥＡ－Ｓ）、１６ａ－ヒドロキシＤＨＥＡ３－サルフェート、エピアンドロステロンサルフェート、アンドロステロンサルフェート、４－アンドロステン－３β，１７β－ジオールモノサルフェート、４－アンドロステン－３α，１７α－ジオールモノサルフェート、４－アンドロステン－３β，１７β－ジオールジサルフェート、５α－アンドロスタン－３α，１７α－ジオールモノサルフェート、５α－アンドロスタン－３β，１７β－ジオールジサルフェート、アンドロステロイドモノサルフェート、エチオコラノロングルクロニドまたはプレグナノロン／アロプレグナノロンサルフェート（pregnanolone/alloprenanolone sulfate））である。一部の実施形態において、少なくとも１種の代謝物バイオマーカーは、脂肪酸（例えば、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ミード酸、またはステアリドン酸（stearidonate））である。一部の実施形態において、少なくとも１種の代謝物バイオマーカーは、補因子の前駆体（例えば、補酵素Ａの補因子の前駆体（ニコチンアミドまたはパントテン酸など））である。
【０００８】
一部の実施形態において、バイオマーカーのセットのレベルを測定することは、質量分析、クロマトグラフィーまたはイムノアッセイを伴う。一部の実施形態において、バイオマーカーのセットのレベルを測定することは、質量分析を伴い、ここで、生体サンプルは、質量分析の前に分離ステップ（例えば、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィーまたはキャピラリー電気泳動）に供される。
【０００９】
一部の実施形態において、方法は、対象のバイオマーカーのセットのレベルが、対照となる対象の同じバイオマーカーのセットのレベルから逸脱する場合に、対象が接触系に関連する疾患を有すると特定することをさらに含む。一部の実施形態において、方法は、対象が疾患を有すると特定された場合に、疾患を治療するための治療薬（血漿カリクレイン（ｐＫａｌ）阻害剤、ブラジキニン２受容体阻害剤、および／またはＣ１エステラーゼ阻害剤など）の有効量を対象に投与することをさらに含む。一部の実施形態において、ｐＫａｌ阻害剤は、抗ｐＫａｌ抗体である。一部の実施形態において、治療薬は、ラナデルマブ、エカランチド、イカチバントまたはヒト血漿由来Ｃ１エステラーゼインヒビターである。
【００１０】
一部の実施形態において、対象は、疾患の治療を受けているヒト患者であり、ここで、方法は、代謝物バイオマーカーのセットのレベルに基づいて治療の有効性を評価することをさらに含み、対象の代謝物バイオマーカーのセットのレベルが対照である対象のものから逸脱することは、治療の有効性を示す。一部の実施形態において、方法は、代謝物バイオマーカーのセットのレベルに基づいて対象に適している治療を特定することをさらに含む。一部の実施形態において、方法は、代謝物バイオマーカーのセットのレベルに基づいて対象を疾患の治療の候補として特定することをさらに含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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