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公開番号2024056736
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-04-23
出願番号2024009617,2021195960
出願日2024-01-25,2016-11-22
発明の名称癌治療におけるFGFR2阻害剤単独または免疫刺激剤との組み合わせ
出願人ファイヴプライムセラピューティクスインク
代理人弁理士法人川口國際特許事務所
主分類A61K 45/06 20060101AFI20240416BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】胃癌または膀胱癌を対象とした、治療方法を提供する。
【解決手段】線維芽細胞増殖因子受容体2(FGFR2)阻害剤、及び少なくとも1つの免疫刺激剤、例えば、少なくとも1つのプログラム細胞死1(PD-1)/プログラム細胞死リガンド1(PD-L1)阻害剤を対象に投与することを含む、前記対象における癌の治療方法とする。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）阻害剤、及び少なくとも１つの免疫刺激剤、例えば、少なくとも１つのプログラム細胞死１（ＰＤ－１）／プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤を対象に投与することを含む、前記対象における癌の治療方法。
続きを表示（約 750 文字）【請求項２】
前記少なくとも１つの免疫刺激剤が、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤であり、前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブ、ピディリズマブ、及びペンブロリズマブから選択される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブ、ピディリズマブ、及びペンブロリズマブから選択される抗体の重鎖及び軽鎖可変領域を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブ、ピディリズマブ、及びペンブロリズマブから選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃから選択される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃから選択される抗体の重鎖及び軽鎖可変領域を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃから選択される、請求項９に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、以下の３つの米国特許仮出願：２０１５年１１月２３日に出願された米国特許仮出願第６２／２５８，７３１号、２０１６年３月２８日に出願された同第６２／３１４，１７４号、及び２０１６年８月２４日に出願された同第６２／３７９，０９４号の利益を主張するものであり、当該出願は、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 4,200 文字）【０００２】
配列表
本出願は、電子形式における配列表と一緒に出願されている。配列表は、２０１６年１１月１７日に作成され、１０３，５１７バイトのサイズである「２０１６－１１－１７＿０１１３４－００４６－００ＰＣＴ＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」と題されたファイルとして提供されている。電子形式の配列表の情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【０００３】
本出願は、癌の治療における線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）阻害剤の使用、場合によっては、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤などの免疫刺激剤との組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００４】
線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）ファミリーメンバーは、様々な程度で異なるＦＧＦＲに結合する異なるＦＧＦにより、４種の公知のチロシンキナーゼ受容体である線維芽細胞増殖因子受容体１～４（ＦＧＦＲ１～４）、及びそれらのアイソフォームに結合する（Ｚｈａｎｇｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８１：１５６９４，２００６）。ヒトＦＧＦＲ２のタンパク質配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋローカスＡＦ４８７５５３に提供されている。各ＦＧＦＲは、３種の免疫グロブリン（Ｉｇ）様ドメイン（Ｄ１、Ｄ２及びＤ３）を含む細胞外ドメイン（ＥＣＤ）、一回膜貫通へリックス、及び細胞内触媒キナーゼドメインからなる（Ｍｏｈａｍｍａｄｉｅｔａｌ．，ＣｙｔｏｋｉｎｅＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＲｅｖｓ，１６：１０７，２００５）。ＦＧＦは、主に受容体のＤ２及びＤ３における領域を介して受容体に結合する。Ｄ１及びＤ２の間のリンカーには、「アシッド・ボックス（ａｃｉｄｂｏｘ）」（ＡＢ）と呼ばれる連続した酸性アミノ酸のストレッチがある。Ｄ１及びＡＢを含む領域は、リガンドへの結合により緩和される、受容体の自己制御に関与すると考えられている。
【０００５】
ＦＧＦＲは、様々なアイソフォームをもたらす、そのｍＲＮＡの複数の選択的スプライシングにより特徴づけられる（Ｏｒｎｉｔｚｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：１５２９２，１９９６；ＦＧＦＲ２及びそのアイソフォームについてＳｗｉｓｓ－ＰｒｏｔＰ２１８０２及びアイソフォームＰ２１８０２－１からＰ２１８０２－２０も参照されたい）。とりわけ、３種全てのＩｇドメインを含むフォーム（αアイソフォーム）、またはＤ１を含まず、Ｄ２及びＤ３ドメインの２種のＩｇドメインのみを含むフォーム（βアイソフォーム）がある。ＦＧＦＲ１～ＦＧＦＲ３において、全てのフォームが、ＩＩＩａと示されるＤ３の前半部分を含むが、２つの代替的エクソンがＤ３の後半部分に使用されることができ、これにより、ＩＩＩｂ及びＩＩＩｃフォームが得られる。ＦＧＦＲ２について、これらは、それぞれ、ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂ及びＦＧＦＲ２－ＩＩＩｃ（または、単にＦＧＦＲ２ｂ及びＦＧＦＲ２ｃ）と示され；対応するベータフォームは、ＦＧＦＲ２（ベータ）ＩＩＩｂ及びＦＧＦＲ２（ベータ）ＩＩＩｃと示される。ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｃ（Ｋ－ｓａｍ－Ｉとも示される）は、ＦＧＦ１及びＦＧＦ２の両方によく結合するもののＫＧＦファミリーメンバーには結合しないが、ＦＧＦＲ２（Ｋ－ｓａｍ－ＩＩとも示される）のＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂフォームは、ＦＧＦ１及びＫＧＦファミリーメンバー（ＦＧＦ７、ＦＧＦ１０、及びＦＧＦ２２）の両方に対し高親和性受容体である（Ｍｉｋｉｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８９：２４６，１９９２）。実に、ＦＧＦＲ２ＩＩＩｂが、ＫＧＦファミリーメンバーに対する唯一の受容体であり（Ｏｒｎｉｔｚｅｔａｌ．，１９９６，ｏｐ．ｃｉｔ．）、そのため、ＫＧＦＲと示されている。
【０００６】
ＦＧＦＲ及びそのアイソフォームは、様々な組織において、異なる発現をする。ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂ（ならびに、ＦＧＦＲ１及びＦＧＦＲ３のＩＩＩｂフォーム）は、上皮組織に発現するが、ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｃは、間葉組織に発現する（Ｄｕａｎｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：１６０７６，１９９２；Ｏｒｎｉｔｚｅｔａｌ．，１９９６，ｏｐ．ｃｉｔ．）。これらの受容体の特定のＦＧＦリガンドは、反対の発現パターンを有する。従って、ＦＧＦ７（ＫＧＦ）、ＦＧＦ１０、及びＦＧＦ２２を含むＫＧＦサブファミリーメンバーはＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂのみに結合し（Ｚｈａｎｇｅｔａｌ．，ｏｐ．ｃｉｔ．）、かつ、間葉組織に発現し、よって、上皮細胞のパラクラインエフェクターであってもよい（Ｏｒｎｉｔｚｅｔａｌ．，１９９６，ｏｐ．ｃｉｔ．）。一方、ＦＧＦ４サブファミリーメンバーＦＧＦ４～６は、ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｃに結合し、かつ、上皮及び間葉系の両方において発現し、よって、オートクラインまたはパラクライン機能のいずれかを有していてもよい。ＦＧＦＲ２のアイソフォーム及びそのリガンドの発現パターンのために、ＦＧＦＲ２は、上皮－間葉相互作用における役割を果たし（Ｆｉｎｃｈｅｔａｌ．，Ｄｅｖ．Ｄｙｎ．２０３：２２３，１９９５）、そのため、マウスにおけるＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂのノックアウトが、胚性の欠陥及び死亡を引き起こす（ＤｅＭｏｅｒｌｏｏｚｅｅｔａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ１２７：４８３，２０００）。
【０００７】
ＫＧＦ（ＦＧＦ７）及びＫＧＦＲ（ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂ）は、多くの膵癌において、過剰発現しており（Ｉｓｈｉｗａｔａｅｔａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５３：２１３，１９９８）、それらの共発現は、予後の悪さと相関している（Ｃｈｏｅｔａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１７０：１９６４，２００７）。ＦＧＦＲ２遺伝子の体細胞突然変異は、子宮内膜（子宮）癌の大規模パネルの１２％に見出され、様々な試験ケースにおいて、腫瘍細胞生存のために必須あった（Ｄｕｔｔｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１０５：８７１３，２００８）。２種の腫瘍において、ＦＧＦＲ２突然変異は、アペール症候群に関連する、同じＳ２５２Ｗ置換であることが見出された。ＦＧＦＲ２の増幅と過剰発現は、予後が著しく悪い、未分化型びまん性胃癌と関連し、小分子化合物によるＦＧＦＲ２活性の阻害は、そのような癌細胞の増殖を強く阻害した（Ｋｕｎｉｉｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．６８：２３４０，２００８；Ｎａｋａｍｕｒａｅｔａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１３１：１５３０，２００６）。
【０００８】
ＦＧＦＲ２の阻害剤は、抗体及びＦＧＦＲ２ＥＣＤドメインまたはＦＧＦＲ２ＥＣＤ融合分子を含んでもよい。例えば、米国特許第８，１０１，７２３Ｂ２号には、例えば、ヒトＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂに結合するが、ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｃにあまりよく結合しないかまたは結合しない、及びその逆も同様である、モノクローナル抗体が記載されている。米国特許公開第２０１５－００５０２７３Ａ１号には、ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂに結合する、ある特定の非フコシル化抗体が記載されている。米国特許公開第ＵＳ２０１３－０３２４７０１Ａ１号には、例えば、ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｃの細胞外ドメイン及び融合パートナーを含む、特定のＦＧＦＲ２ＥＣＤ融合分子が記載されている。追加のＦＧＦＲＥＣＤ融合分子が、米国特許第８，３３８，５６９Ｂ２号に記載されている。
【０００９】
癌の遺伝子変化は、抗腫瘍免疫を媒介することができる多様なセットの抗原を提供する。Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を介した抗原認識によってＴ細胞応答が開始され、これは、活性化シグナルと阻害シグナルの間のバランスによって調節される。阻害シグナル、すなわち、「免疫チェックポイント」とは、自己免疫を防止することにより正常組織に重要な役割を果たす。免疫チェックポイントタンパク質の上方調節により、癌は抗腫瘍免疫を回避することができ得る。２つの免疫チェックポイントタンパク質は、臨床癌免疫療法、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ－４）及びプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）の焦点となっている。抗ＣＴＬＡ－４抗体及び抗ＰＤ－１抗体は、転移性黒色腫の治療のために承認されており、他の癌について現在臨床試験中である。ＰＤ－１のリガンドに向けた抗ＰＤ－Ｌ１抗体についても、現在臨床開発中である。
【００１０】
ＦＧＦＲシグナル伝達の阻害は、抗腫瘍免疫を改善し、乳癌の転移を損なうことが報告されている（例えば、Ｔ．Ｙｅｅｔａｌ．，ＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒＲｅｓ．Ｔｒｅａｔ．１４３：４３５－４４６（２０１４）を参照されたい）。抗ＦＧＦＲ２抗体は、例えば、胃癌のモデルでも試験されている。しかしながら、ＦＧＦＲ２阻害剤をＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤などの免疫チェックポイント阻害剤と同時投与することが腫瘍モデルにおける治療をさらに改善させるかどうかは未知であった。本明細書の発明者らは、ＦＧＦＲ２阻害抗体とＰＤ－１阻害抗体の組み合わせが、マウス乳房腫瘍モデルにおいて少なくとも相加効果を示すことを実証した。本発明者らは、ＦＧＦＲ２阻害抗体のみによる治療が、マウス乳房腫瘍モデルにおける腫瘍組織中のＰＤ－Ｌ１発現細胞、ＮＫ細胞、ならびにＣＤ３＋、ＣＤ８＋、及びＣＤ４＋Ｔ細胞の増加につながり、腫瘍組織中のリンパ系細胞対骨髄系細胞の比の増加をもたらすことをさらに示す。加えて、単独で与えられたＦＧＦＲ２阻害剤は、ヒト膀胱癌対象にも恩恵を与えている。本明細書の結果は、総合すれば、ＦＧＦＲ２阻害剤が腫瘍微小環境を変化させることで、単独またはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤と組み合わせて殺腫瘍免疫応答を増強し得ることを示している。
【発明の概要】
（【００１１】以降は省略されています）

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