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公開番号2025176049
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-12-03
出願番号2025139729,2024032219
出願日2025-08-25,2016-10-21
発明の名称セストリン-GATOR2相互作用のモジュレーターおよびその使用
出願人ナビターファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07C 229/14 20060101AFI20251126BHJP(有機化学)
要約【課題】化合物、その組成物、およびそれらを使用する方法を提供すること
【解決手段】本発明は、化合物、その組成物、およびそれらを使用する方法を提供する。本発明は、セストリン-GATOR2相互作用をモジュレートし、これにより間接的に、mTORC1活性を選択的にモジュレートするために有用な化合物および方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物および様々な障害の処置において前記組成物を使用する方法も提供する。本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は、mTORC1に関連する、様々な疾患、障害または状態の処置に有用である。このような疾患、障害または状態には、本明細書に記載されているものなどの、糖尿病、てんかん、神経変性、免疫応答、骨格筋成長の抑制および細胞増殖性障害(例えば、がん)が含まれる。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式Ｉの化合物：
TIFF
2025176049000168.tif
36
40
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ
１
は、ＨまたはＣ
１～６
アルキルであり、
Ｒ
２
は、＝Ｏおよび－（ＣＨ
２
）
０～４
Ｏ（ＣＨ
２
）
０～１
Ｐｈによって置換されている飽和Ｃ
１
炭化水素、－（ＣＨ
２
）
ｎ
－フェニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ
２
Ｒまたは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）
２
であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒはそれぞれ独立して、水素、－ＣＮ、あるいは飽和もしくは不飽和Ｃ
１～６
脂肪族、フェニル、４～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和または部分飽和の複素環式環から選択される基であり、
Ｒ
３
は
、
－Ｃ（Ｏ）ＯＲ
で
あり
、
Ｌは、共有結合、または１～９つのフルオロ基により置換されている直鎖もしくは分枝状Ｃ
１～６
アルキレン鎖であり、
Ｒ
４
は、Ｒ、－ＣＦ
３
、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）
２
、－Ｓｉ（Ｒ）
３
もしくは－ＳＲであるか、またはＲ
３
とＲ
４
が一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される０～１個のヘテロ原子を有する
５
～６員環を形成し、
Ｒ
５
は、ＨまたはＣ
１～４
アルキルである
）
。
続きを表示（約 840 文字）【請求項２】
Ｒ
１
がＨである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ
１
がＣ
１～６
アルキルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ
２
が、－（ＣＨ
２
）
ｎ
－フェニルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ
２
が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ
２
Ｒまたは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）
２
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ
２
が、－（ＣＨ
２
）－フェニルまたは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ
３
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ
３
が
、
－Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｈ
である、請求項１から６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｌが共有結合である、請求項１から
７
のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｌが、１～４つのフルオロ基によ
り
置換されている直鎖または分枝状Ｃ
１～６
アルキレン鎖である、請求項１から
７
のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ
４
が、－ＣＦ
３
、－ＯＲまたは－ＳＲである、請求項１から
９
のいずれか一項に記載の化合物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、セストリン－ＧＡＴＯＲ２相互作用をモジュレートし、これにより間接的に、ｍＴＯＲＣ１活性を選択的にモジュレートするために有用な化合物および方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物および様々な障害の処置において前記組成物を使用する方法も提供する。
続きを表示（約 8,000 文字）【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ラパマイシン複合体１（ｍＴＯＲＣ１）タンパク質キナーゼの機構的標的は、増殖因子、細胞ストレス、ならびに栄養素およびエネルギーレベルなどの、多様な環境的合図を感じるマスター成長調節因子である。ｍＴＯＲＣ１は、活性化されると、ｍＲＮＡ翻訳および脂質合成などの同化作用を賦活する基質をリン酸化し、オートファジーなどの異化作用を制限する。ｍＴＯＲＣ１の調節異常は、とりわけ、糖尿病、てんかん、神経変性、免疫応答、骨格筋成長の抑制およびがんを含めた、幅広い範囲の疾患において発生する（Howellら、（２０１３年）Biochemical Society transactions ４１巻、９０６～９１２頁；Kimら、（２０１３年） Molecules and cells ３５巻、４６３～４７３頁；LaplanteおよびSabatini、（２０１２年） Cell １４９巻、２７４～２９３頁）。
【０００３】
増殖因子およびエネルギーレベルを含めた多数の上流での入力により、ＴＳＣ複合体を介して、ｍＴＯＲＣ１にシグナルが伝達され、このＴＳＣ複合体は、ｍＴＯＲＣ１の必須のアクチベータである小さなＧＴＰアーゼである、Ｒｈｅｂを調節する（Brugarolasら、（２００４年）Genes &amp；Development １８巻、２８９３～２９０４頁；Garamiら、（２００３年）Molecular Cell １１巻、１４５７～１４６６頁；Inokiら、（２００３年）Genes &amp；Development １７巻、１８２９～１８３４頁；Longら、（２００５年）Current Biology １５巻、７０２～７１３頁；Sancakら、（２００８年）Science(New York、NY) ３２０巻、１４９６～１５０１頁；Saucedoら、（２００３年）Nature cell biology ５巻、５６６～５７１頁；Stockerら、（２００３年）Nature cell biology ５巻、５５９～５６５頁；Teeら、（２００２年）Proc Natl Acad Sci USA
９９巻、１３５７１～１３５７６頁）。アミノ酸は、ＴＳＣ－Ｒｈｅｂ軸を介してｍＴＯＲＣ１にシグナル伝達しないように思われ、その代わりに、それぞれ、ＲａｇＣまたはＲａｇＤに結合しているＲａｇＡまたはＲａｇＢからなるヘテロ二量体ＲａｇＧＴＰアーゼを介して作用する（Hiroseら、（１９９８年） Journal of cell science １１１巻（第１部）、１１～２１頁；Kimら、（２００８年） Nature cell biology １０巻、９３５～９４５頁；Nobukuniら、（２００５年） Proc Natl Acad Sci USA １０２巻、１４２３８～１４２４３頁；Roccioら、（２００５年） Oncogene ２５巻、６５７～６６４頁；Sancakら、（２００８年） Science（New York、NY）３２０巻、１４９６～１５０１頁；Schuermannら、（１９９５年） The Journal of biological chemistry ２７０巻、２８９８２～２８９８８頁；Sekiguchiら、（２００１年） The Journal of biological chemistry ２７６巻、７２４６～７２５７頁；Smithら、（２００５年） The Journal of biological chemistry ２８０巻、１８７１７～１８７
２７頁）。ＲａｇＧＴＰアーゼは、ｍＴＯＲＣ１の細胞内局在化を制御しており、アミノ酸は、ＲｈｅｂＧＴＰアーゼがやはり生存しているリソソーム表面にｍＴＯＲＣ１の動員を促進する（Buergerら、（２００６年） Biochemical and Biophysical Research Communications ３４４巻、８６９～８８０頁；Dibbleら、（２０１２年） Molecular cell ４７巻、５３５～５４６頁；Saitoら、（２００５年） Journal of Biochemistry １３７巻、４２３～４３０頁；Sancakら、（２００８年） Science（New Yor
k、NY）３２０巻、１４９６～１５０１頁）。ＲａｇＧＴＰアーゼの上流経路のいくつ
かの正の構成成分が特定されている。Ｒａｇｕｌａｔｏｒ複合体は、ＲａｇＧＴＰアーゼをリソソーム表面に局在化させて、液胞型ＡＴＰアーゼと一緒になって、ＲａｇＡ／Ｂ上でのＧＤＰのＧＴＰへの交換を促進する（Bar-Peledら、（２０１２年） Cell １５
０巻、１１９６～１２０８頁；Sancakら、（２０１０年） Cell １４１巻、２９０～３０３頁；Zoncuら、（２０１１年）Science Signaling ３３４巻、６７８～６８３頁）
。別個のＦＬＣＮ－ＦＮＩＰ複合体が、ＲａｇＣ／Ｄ上で作用し、ＧＴＰのＧＤＰへの加水分解を刺激する（Tsunら、２０１３年）。ＲａｇＡ／ＢがＧＴＰにロードされ、ＲａｇＣ／ＤがＧＤＰにロードされると、それらのヘテロ二量体が結合して、そのアクチベータであるＲｈｅｂＧＴＰアーゼに接触することができるようになる、リソソーム表面にｍＴＯＲＣ１を動員する。
【０００４】
最近の研究により、アミノ酸のセンシング経路の主要な負の調節因子として、ＧＡＴＯＲ１多タンパク質複合体が特定され、その喪失により、ｍＴＯＲＣ１シグナル伝達がアミノ酸飢餓に対して完全に無応答となることを引き起こす（Bar-Peledら、（２０１３年）Science ３４０巻、１１００～１１０６頁；Panchaudら、（２０１３年）Science Signaling ６巻、ｒａ４２）。ＧＡＴＯＲ１は、ＤＥＰＤＣ５、Ｎｐｒｌ２およびＮｐｒｌ３からなり、ＲａｇＡ／Ｂに対するタンパク質（ＧＡＰ）を活性化するＧＴＰアーゼである。ＧＡＴＯＲ２多タンパク質複合体は、５種の公知のサブユニット（ＷＤＲ２４、ＷＤＲ５９、Ｍｉｏｓ、Ｓｅｃ１３およびＳｅｈ１Ｌ）を有しており、ＧＡＴＯＲ１の経路およびその上流の、またはＧＡＴＯＲ１に並行する正の構成成分であるが、その分子機能は、最近まで未知であった（Bar-Peledら、（２０１３年）Science ３４０巻、１１００～１１０６頁）。
【０００５】
最近、１つまたは複数のセストリンにＧＡＴＯＲ２が結合していることが特定されたことによって、ｍＴＯＲＣ１経路に関する追加的な情報が明らかにされ、生じたセストリン－ＧＡＴＯＲ２複合体が、ｍＴＯＲＣ１の細胞内局在化および活性を調節することが実証された。特に、セストリン－ＧＡＴＯＲ２複合体が存在すると、ｍＴＯＲＣ１経路が阻害され、ｍＴＯＲＣ１のリソソーム膜への転座が阻止されることにより、ｍＴＯＲＣ１活性が低下する。ＧＡＴＯＲ２とセストリン、特にセストリン１およびセストリン２との相互作用は、アミノ酸、特にロイシンにより拮抗され、それほど高い程度ではないが、イソロイシン、メチオニンおよびバリンにより拮抗される。ロイシンの存在下では、ＧＡＴＯＲ２は、セストリン１またはセストリン２と相互作用をすることはなく、ｍＴＯＲＣ１は、ｍＴＯＲＣ１が活性な状態となるリソソーム膜に移動することができる。セストリン１およびセストリン２は、ロイシンに直接結合し、それほど高い程度ではないが、イソロイシンおよびメチオニンに直接結合する（Chantranupongら、（２０１４年） Cell Rep.；
９巻（１号）：１～８頁）。セストリン１または２によるロイシンの結合は、ＧＡＴＯＲ２との相互作用、およびその後のｍＴＯＲＣ１の活性化の撹乱に必要とされる。ロイシンに結合することができないセストリン２変異体は、ロイシンの存在をｍＴＯＲＣ１にシグナル伝達することができず、セストリン２およびそのホモログが欠損している細胞は、ｍＴＯＲＣ１をロイシンの非存在に対して無応答にする（Wolfsonら、（２０１５年） Science pii：ａｂ２６７４［印刷前のＥｐｕｂ］）。
【０００６】
セストリンは、十分に特徴付けられていない分子機能の３種の関連タンパク質（セストリン１、２および３）である（Buckbinderら、（１９９４年）Proc Natl Acad Sci USA ９１巻、１０６４０～１０６４４頁；Budanovら、（２００２年）Cell １３４巻、
４５１～４６０頁；Peetersら、（２００３年） Human genetics １１２巻、５７３～５８０頁）。セストリン２は、ｍＴＯＲＣ１のシグナル伝達を阻害し、ＴＳＣの上流のＡＭＰＫを活性化して、ＴＳＣと相互作用する（BudanovおよびKarin、（２００８年） Cell １３４巻、４５１～４６０頁）ことが提唱されているが、後の研究により、ＡＭＰＫ
の非存在下で、セストリン２によりｍＴＯＲＣ１が阻害されることが見出され（Pengら、（２０１４年） Cell １５９巻（１号）：１２２～３３頁）、このことは、ＧＡＴＯＲ２複合体が、セストリン２に応答して、ｍＴＯＲＣ１をモジュレートする際に果たす重要な役割をさらに強調するものである。
セストリン－ＧＡＴＯＲ２複合体のモジュレートは、間接的に、ｍＴＯＲＣ１活性を選択的にモジュレートするための潜在的な治療標的となる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
Howellら、（２０１３年）Biochemical Society transactions ４１巻、９０６～９１２頁
Kimら、（２０１３年） Molecules and cells ３５巻、４６３～４７３頁
LaplanteおよびSabatini、（２０１２年） Cell １４９巻、２７４～２９３頁
Brugarolasら、（２００４年）Genes &amp；Development １８巻、２８９３～２９０４頁
Garamiら、（２００３年）Molecular Cell １１巻、１４５７～１４６６頁
Inokiら、（２００３年）Genes &amp；Development １７巻、１８２９～１８３４頁
Longら、（２００５年）Current Biology １５巻、７０２～７１３頁
Sancakら、（２００８年）Science(New York、NY) ３２０巻、１４９６～１５０１頁
Saucedoら、（２００３年）Nature cell biology ５巻、５６６～５７１頁
Stockerら、（２００３年）Nature cell biology ５巻、５５９～５６５頁
Teeら、（２００２年）Proc Natl Acad Sci USA ９９巻、１３５７１～１３５７６頁
Hiroseら、（１９９８年） Journal of cell science １１１巻（第１部）、１１～２１頁
Kimら、（２００８年） Nature cell biology １０巻、９３５～９４５頁
Nobukuniら、（２００５年） Proc Natl Acad Sci USA １０２巻、１４２３８～１４２４３頁
Roccioら、（２００５年） Oncogene ２５巻、６５７～６６４頁
Sancakら、（２００８年） Science（New York、NY）３２０巻、１４９６～１５０１頁
Schuermannら、（１９９５年） The Journal of biological chemistry ２７０巻、２８９８２～２８９８８頁
Sekiguchiら、（２００１年） The Journal of biological chemistry ２７６巻、７２４６～７２５７頁
Smithら、（２００５年） The Journal of biological chemistry ２８０巻、１８７１７～１８７２７頁
Buergerら、（２００６年） Biochemical and Biophysical Research Communications ３４４巻、８６９～８８０頁
Dibbleら、（２０１２年） Molecular cell ４７巻、５３５～５４６頁
Saitoら、（２００５年） Journal of Biochemistry １３７巻、４２３～４３０頁
Sancakら、（２００８年） Science（New York、NY）３２０巻、１４９６～１５０１頁
Bar-Peledら、（２０１２年） Cell １５０巻、１１９６～１２０８頁
Sancakら、（２０１０年） Cell １４１巻、２９０～３０３頁
Zoncuら、（２０１１年）Science Signaling ３３４巻、６７８～６８３頁
Bar-Peledら、（２０１３年）Science ３４０巻、１１００～１１０６頁
Panchaudら、（２０１３年）Science Signaling ６巻、ｒａ４２
Chantranupongら、（２０１４年） Cell Rep.；９巻（１号）：１～８頁
Wolfsonら、（２０１５年） Science pii：ａｂ２６７４［印刷前のＥｐｕｂ］
Buckbinderら、（１９９４年）Proc Natl Acad Sci USA ９１巻、１０６４０～１０６４４頁
Budanovら、（２００２年）Cell １３４巻、４５１～４６０頁
Peetersら、（２００３年） Human genetics １１２巻、５７３～５８０頁
BudanovおよびKarin、（２００８年） Cell １３４巻、４５１～４６０頁
Pengら、（２０１４年） Cell １５９巻（１号）：１２２～３３頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要旨
本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は、セストリン－ＧＡＴＯＲ２モジュレーターとして有効であることが今や見出された。このような化合物は、一般式Ｉ：
TIFF
2025176049000001.tif
36
46
または薬学的に許容されるその塩を有しており、可変基はそれぞれ、本明細書に定義および記載されている通りである。
【０００９】
本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は、ｍＴＯＲＣ１に関連する、様々な疾患、障害または状態の処置に有用である。このような疾患、障害または状態には、本明細書に記載されているものなどの、糖尿病、てんかん、神経変性、免疫応答、骨格筋成長の抑制および細胞増殖性障害（例えば、がん）が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
ある特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明のある特定の実施形態の一般的な説明：
本発明の化合物およびその組成物は、セストリン－ＧＡＴＯＲ２モジュレーターとして有用である。ある特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物：
TIFF
2025176049000002.tif
40
43
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ
１
は、ＨまたはＣ
１～６
アルキルであり、
Ｒ
２
は、Ｒ、－（ＣＨ
２
）
ｎ
－フェニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ
２
Ｒまたは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）
２
であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒはそれぞれ独立して、水素、－ＣＮ、あるいは飽和もしくは不飽和Ｃ
１～６
脂肪族、フェニル、４～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和または部分飽和の複素環式環から選択される、任意選択で置換されている基であり、
Ｒ
３
は、環Ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）
２
、－ＳＯ
３
Ｈ、－ＳＯ
２
Ｎ（Ｒ）
２
、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）環Ａ、－ＯＲまたは－Ｂ（ＯＲ）
２
であり、この場合、同一ホウ素上の２つのＯＲ基はそれらの介在原子と一緒になって、ホウ素および２個の酸素に加えて、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、５～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環を形成するか、またはＲ
３
とＲ
４
が一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される０～１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５～６員環を形成し、
Ｌは、共有結合、または１～９つのフルオロ基により任意選択で置換されている直鎖もしくは分枝状Ｃ
１～６
アルキレン鎖であり、
環Ａは、フェニル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換されている環であり、
Ｒ
４
は、Ｒ、－ＣＦ
３
、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）
２
、－Ｓｉ（Ｒ）
３
もしくは－ＳＲであるか、またはＲ
３
とＲ
４
が一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される０～１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５～６員環を形成し、
Ｒ
５
は、ＨまたはＣ
１～４
アルキルである）
を提供する。
２．化合物および定義：
（【００１１】以降は省略されています）

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