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公開番号2025176045
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-12-03
出願番号2025139342,2021566438
出願日2025-08-25,2020-05-08
発明の名称大員環キレータ及びその使用方法
出願人ヤンセンバイオテツク,インコーポレーテツド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07D 273/08 20060101AFI20251126BHJP(有機化学)
要約【課題】放射性金属、好ましくはアクチニウム-225(²²⁵Ac)などのα線放出放射性金属を結合し、高比活性及び高収率を有する安定した放射性免疫コンジュゲートを生成するために使用することができる、新規なキレータを提供する。
【解決手段】下式(I)のキレータが提供される。配位結合により大員環キレータに結合したα線放出放射性金属イオンを含む放射性金属錯体、及び抗体などの標的化リガンドに共有結合した放射性金属錯体を含む放射性免疫コンジュゲートも提供される。
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>TIFF</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2025176045000093.tif</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">44</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">128</com:WidthMeasure> </com:Image>
式中環A及び環Bの各々は、独立して、置換基を有してもよい6～10員のアリール又は5～10員のヘテロアリールであり、Z₁及びZ₂の各々は、独立して、-(C(R₁₂)₂)m-又は-(CH₂)n-C(R₁₂)(X)-(CH₂)n-である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）のキレータであって、
TIFF
2025176045000079.tif
44
128
式中、
環Ａ及び環Ｂの各々は、独立して、６～１０員のアリール又は５～１０員のヘテロアリ
ールであり、環Ａ及び環Ｂの各々は、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロア
ルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＯＲ
１３
、
－ＳＲ
１３
、－（ＣＨ
２
）
ｐ
ＣＯＯＲ
１３
、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ
１３
、－Ｎ（Ｒ
１３
）
２
、－
ＣＯＮ（Ｒ
１３
）
２
、－ＮＯ
２
、－ＣＮ－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
１３
）
２
及びＸからなる群か
ら選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意選択で置換され、
Ｚ
１
及びＺ
２
の各々は、独立して、－（Ｃ（Ｒ
１２
）
２
）
ｍ
－又は－（ＣＨ
２
）
ｎ
－Ｃ
（Ｒ
１２
）（Ｘ）－（ＣＨ
２
）
ｎ
－であり、
各Ｘは、独立して、－Ｌ
１
－Ｒ
１１
であり、
各ｎは、独立して、０、１、２、３、４又は５であり、
各ｍは、独立して、１、２、３、４又は５であり、
各ｐは、独立して、０又は１であり、
Ｌ
１
は、存在しないか、又はリンカーであり、
Ｒ
１１
は、求核性部分若しくは求電子性部分であるか、又はＲ
１１
は、標的化リガンド
を含み、
各Ｒ
１２
は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル
又はヘテロアリールであり、
各Ｒ
１３
は、独立して、水素又はアルキルであり、
続きを表示（約 3,100 文字）【請求項２】
式（ＩＩ）のキレータであり、
TIFF
2025176045000080.tif
44
128
式中、
Ａ
１
は、Ｎ若しくはＣＲ
１
であるか、又は存在せず、
Ａ
２
は、Ｎ又はＣＲ
２
であり、
Ａ
３
は、Ｎ又はＣＲ
３
であり、
Ａ
４
は、Ｎ又はＣＲ
４
であり、
Ａ
５
は、Ｎ又はＣＲ
５
であり、
Ａ
６
は、Ｎ若しくはＣＲ
６
であるか、又は存在せず、
Ａ
７
は、Ｎ又はＣＲ
７
であり、
Ａ
８
は、Ｎ又はＣＲ
８
であり、
Ａ
９
は、Ｎ又はＣＲ
９
であり、
Ａ
１０
は、Ｎ又はＣＲ
１０
であり、
但し、Ａ
１
、Ａ
２
、Ａ
３
、Ａ
４
及びＡ
５
のうちの３つ以下がＮであり、Ａ
６
、Ａ
７
、Ａ
８
、Ａ
９
及びＡ
１０
のうちの３つ以下がＮであり、
Ｒ
１
、Ｒ
２
、Ｒ
３
、Ｒ
４
、Ｒ
５
、Ｒ
６
【請求項３】
式（ＩＩＩ）のキレータであり、
TIFF
2025176045000081.tif
44
128
式中、
各Ａ
１１
は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＭｅ又はＮＨであり、
Ｚ
１
及びＺ
２
の各々は、独立して、－（Ｃ（Ｒ
１２
）
２
）
ｍ
－又は－（ＣＨ
２
）
ｎ
－Ｃ
（Ｒ
１２
）（Ｘ）－（ＣＨ
２
）
ｎ
－であり、
各Ｘは、独立して、－Ｌ
１
－Ｒ
１１
であり、
各ｎは、独立して、０、１、２、３、４又は５であり、
各ｍは、独立して、１、２、３、４又は５であり、
各ｐは、独立して、０又は１であり、
Ｌ
１
は、存在しないか、又はリンカーであり、
Ｒ
１１
は、求核性部分若しくは求電子性部分であるか、又はＲ
１１
は、標的化リガンド
を含み、
各Ｒ
１２
は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル
又はヘテロアリールであり、
各Ｒ
１３
は、独立して、水素又はアルキルであり、
Ｒ
１４
、Ｒ
１５
、Ｒ
１６
及びＲ
１７
の各々は、独立して、水素、アルキル又はＸである
か、
あるいは、Ｒ
１４
及びＲ
１５
並びに／又はＲ
１６
及びＲ
１７
が、それらが結合している
炭素原子と一緒になって、Ｘで任意選択で置換された５員又は６員のシクロアルキル環を
形成し、
各Ｒ
１８
は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロ
アルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＯＲ
１３
、－ＳＲ
【請求項４】
前記キレータが、
TIFF
2025176045000082.tif
207
128
からなる群から選択され、
式中、
Ｌ
１
が、存在しないか、又はリンカーであり、
Ｒ
１１
が、求核性部分若しくは求電子性部分であるか、又はＲ
１１
は、標的化リガンド
を含み、
各Ｒ
１２
が、独立して、水素、－ＣＨ
３
又は－ＣＨ
２
ＣＨ
３
であり、但し、少なくとも
１つのＲ
１２
が、－ＣＨ
３
又は－ＣＨ
２
ＣＨ
３
である、請求項１に記載のキレータ。
【請求項５】
Ｒ
１１
が、－ＮＨ
２
、－ＮＣＳ、－ＮＣＯ、－Ｎ
３
、アルキニル、シクロアルキニル、
－Ｃ（Ｏ）Ｒ
１３
、－ＣＯＯＲ
１３
、－ＣＯＮ（Ｒ
１３
）
２
、マレイミド、ハロゲン化ア
シル、テトラジン又はトランス－シクロオクテンである、請求項１～４のいずれか一項に
記載のキレータ。
【請求項６】
Ｒ
１１
が、シクロオクチニル、又はビシクロノニニル（ＢＣＮ）、ジフッ素化シクロオ
クチニル（ＤＩＦＯ）、ジベンゾシクロオクチニル（ＤＩＢＯ）、ケト－ＤＩＢＯ、ビア
リールアザシクロオクチノニル（ＢＡＲＡＣ）、ジベンゾアザシクロオクチニル（ＤＩＢ
ＡＣ、ＤＢＣＯ、ＡＤＩＢＯ）、ジメトキシアザシクロオクチニル（ＤＩＭＡＣ）、ジフ
ルオロベンゾシクロオクチニル（ＤＩＦＢＯ）、モノベンゾシクロオクチニル（ＭＯＢＯ
）及びテトラメトキシジベンゾシクロオクチニル（ＴＭＤＩＢＯ）からなる群から選択さ
れるシクロオクチニル誘導体である、請求項５に記載のキレータ。
【請求項７】
Ｒ
１１
が、ＤＢＣＯ又はＢＣＮである、請求項６に記載のキレータ。
【請求項８】
Ｒ
１１
が、標的化リガンドを含み、前記標的化リガンドが、抗体若しくはその抗原結合
フラグメント、スキャフォルドタンパク質、小分子又はアプタマーを含む、請求項１～４
のいずれか一項に記載のキレータ。
【請求項９】
Ｌ１が、
TIFF
2025176045000083.tif
101
144
からなる群から選択され、
式中、ｎは、０～１０の整数、好ましくは１～４の整数であり、ｍは、０～１２の整数
、好ましくは０～６の整数である、請求項１～８のいずれか一項に記載のキレータ。
【請求項１０】
TIFF
2025176045000084.tif
211
158
からなる群から選択されるキレータ。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１９年５月１０日に出願された米国特許仮出願第６２／８４６，０４４
号の優先権の利益を主張するものであり、その米国特許仮出願は、その全体があらゆる目
的のために参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 5,000 文字）【０００２】
（電子的に提出された配列表の参照）
本出願は、ファイル名が「ＪＢＩ６０７２ＷＯＰＣＴ１＿ＳｅｑＬｉｓｔｉｎｇ．ｔｘ
ｔ」であり、２０２０年５月１日に作成され、２６ｋｂのサイズを有する、ＡＳＣＩＩ形
式の配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂにより電子的に提出された配列表を含む。ＥＦＳ－Ｗｅ
ｂにより提出された配列表は、本明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に
組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
α粒子放出放射性核種は、高エネルギーと短距離作用との組み合わせのため癌治療法に
非常に有望であり、ほとんどが腫瘍細胞に限局されて、強力に殺傷する可能性を提供する
（Ｋｉｍ，Ｙ．Ｓ．ａｎｄＭ．Ｗ．Ｂｒｅｃｈｂｉｅｌ，Ａｎｏｖｅｒｖｉｅｗｏ
ｆｔａｒｇｅｔｅｄａｌｐｈａｔｈｅｒａｐｙ．ＴｕｍｏｕｒＢｉｏｌ，２０１
２．３３（３）：ｐ．５７３－９０）。抗体、スキャフォルドタンパク質、小分子リガン
ド、アプタマー、又は癌抗原に特異的な他の結合部分を使用する、α線放出体の標的化送
達は、腫瘍への放射線核種の選択的送達の方法を提供して、それらの効力を強化し、オフ
ターゲット効果を軽減する方法を提供する。一般的な実施では、結合部分をα線放出放射
性金属に結合するキレータに付着させて、放射性錯体を生成する。多くのこのような例は
、標的化リガンドとしてモノクローナル抗体（monoclonal antibody、ｍＡｂ）を使用し
、放射性免疫コンジュゲートとして既知のものを生成する。
【０００４】
アクチニウム－２２５（
２２５
Ａｃ）は、医療用途で特に関心が持たれているα線放出
放射性同位体である（Ｍｉｅｄｅｒｅｒｅｔａｌ．，Ｒｅａｌｉｚｉｎｇｔｈｅ
ｐｏｔｅｎｔｉａｌｏｆｔｈｅＡｃｔｉｎｉｕｍ－２２５ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉ
ｄｅｇｅｎｅｒａｔｏｒｉｎｔａｒｇｅｔｅｄａｌｐｈａｐａｒｔｉｃｌｅ
ｔｈｅｒａｐｙａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．ＡｄｖＤｒｕｇＤｅｌｉｖＲｅｖ，
２００８．６０（１２）：７１－８２）。
２２５
Ａｃの１０日半減期は、放射性コンジュ
ゲートの生成を促進するのに十分な長さであるが、抗体などの送達ビヒクルの循環薬物動
態と一致させるために十分短い。そのため、
２２５
Ａｃの放射性免疫コンジュゲートは、
特に関心が持たれている。加えて、
２２５
Ａｃは、安定した同位体
２０９
Ｂｉに達する前
に最終的に４つのα粒子を放出する一連の工程で減衰することで効力が増す。医療用途で
関心が持たれている別の放射性同位体は、画像化に適したγ線照射及び放射線治療に適し
た中エネルギーβ線照射の両方を放出する、ルテチウム－１７７（
１７７
Ｌｕ）である。
１７７
Ｌｕ標識ペプチドは正常組織の損傷の低減を示し、
１７７
Ｌｕ標識化は、治療及び
画像化の両方に単一の放射性標識化剤の使用を可能にすることが示されている（Ｋｗｅｋ
ｋｅｂｏｏｍＤＪ，ｅｔａｌ．［
１７７
Ｌｕ－ＤＯＴＡ
０
，Ｔｙｒ
３
］ｏｃｔｒｅｏ
ｔａｔｅ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｗｉｔｈ［
１１１
Ｉｎ－ＤＴＰＡ
０
］ｏｃｔｒｅｏｔ
ｉｄｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ．ＥｕｒＪＮｕｃｌＭｅｄ．２００１；２８：ｐ
．１３１９－１３２５）。治療用途に使用される他の放射性同位体としては、例えば、β
線放出体又はα線放出体、例えば、
３２
Ｐ、
４７
Ｓｃ、
６７
Ｃｕ、
７７
Ａｓ、
８９
Ｓｒ、
９０
Ｙ、
９９
Ｔｃ、
１０５
Ｒｈ、
１０９
Ｐｄ、
１１１
Ａｇ、
１３１
Ｉ、
１４９
Ｔｂ、
１５
２
Ｔｂ、
１５５
Ｔｂ、
１５３
Ｓｍ，
１５９
Ｇｄ、
１６５
Ｄｙ、
１６６
【０００５】
現在最も広く使用されているアクチニウム－２２５及びランタニドのためのキレータは
、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸
；テトラキサテン）であり、以前の臨床及び前臨床プログラムは、アクチニウムキレート
化のために１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（
ＤＯＴＡ）を主に使用してきた。しかしながら、アクチニウムのＤＯＴＡキレート化は、
課題があり得ることが知られている（Ｄｅａｌ，Ｋ．Ａ．，ｅｔａｌ．，Ｉｍｐｒｏｖ
ｅｄｉｎｖｉｖｏｓｔａｂｉｌｉｔｙｏｆａｃｔｉｎｉｕｍ－２２５ｍａｃ
ｒｏｃｙｃｌｉｃｃｏｍｐｌｅｘｅｓ．ＪＭｅｄＣｈｅｍ，１９９９．４２（１５
）：ｐ．２９８８－９２）。例えば、ＤＯＴＡは、タンパク質又は抗体などの標的化リガ
ンドに結合したとき、最大＞５００：１ＤＯＴＡ：アクチニウム－２２５のキレート化比
しか可能とならず、厳しい条件又は抗体あたり高レベルのＤＯＴＡのいずれかを必要とす
ることが多い。ランタニド及びアクチニウム－２２５のための他の大員環キレータは、例
えば、国際特許出願公開第２０１８／１８３９０６号、Ｔｈｉｅｌｅｅｔａｌ．「Ａ
ｎＥｉｇｈｔｅｅｎ－ＭｅｍｂｅｒｅｄＭａｃｒｏｃｙｃｌｉｃＬｉｇａｎｄｆ
ｏｒＡｃｔｉｎｉｕｍ－２２５ＴａｒｇｅｔｅｄＡｌｐｈａＴｈｅｒａｐｙ」Ａ
ｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．（２０１７）５６，１４７１２－１４７１７、Ｒ
ｏｃａ－Ｓａｂｉｏｅｔａｌ．「ＭａｃｒｏｃｙｃｌｉｃＲｅｃｅｐｔｏｒＥｘ
ｈｉｂｉｔｉｎｇＵｎｐｒｅｃｅｄｅｎｔｅｄＳｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙｆｏｒＬ
ｉｇｈｔＬａｎｔｈａｎｉｄｅｓ」Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００９）１３１
，３３３１－３３４１に記載されている。
【０００６】
部位特異性は、ランダムコンジュゲーションと比較して、部位特異的方法により、ＡＤ
Ｃの有効性と安全性の両方を高められることが実証されていることから、抗体－薬物コン
ジュゲート（antibody-drug conjugate、ＡＤＣ）分野において主要な注目領域となって
いる（Ａｇａｒｗａｌ，Ｐ．ａｎｄＣ．Ｒ．Ｂｅｒｔｏｚｚｉ，Ｓｉｔｅ－ｓｐｅｃｉ
ｆｉｃａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：ｔｈｅｎｅｘｕｓｏ
ｆｂｉｏｏｒｔｈｏｇｏｎａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｒｏｔｅｉｎｅｎｇｉｎｅ
ｅｒｉｎｇ，ａｎｄｄｒｕｇｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＢｉｏｃｏｎｊｕｇＣｈｅ
ｍ，２０１５．２６（２）：ｐ．１７６－９２）。同様の安全性及び有効性の利益が、放
射性免疫コンジュゲートに関して達成され得ると考えられる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって、放射性金属、好ましくはアクチニウム－２２５（
２２５
Ａｃ）などのα線
放出放射性金属を結合し、高比活性（specific activity）及び高収率を有する安定した
放射性免疫コンジュゲートを生成するために使用することができる、新規なキレータが当
該技術分野で必要とされている。本発明は、比活性又は最も一般的な金属不純物に関係な
く、α線放出放射性金属、特に
２２５
Ａｃなどの放射性金属に結合することができる大員
環キレータを提供することにより、この必要性を満たす。本発明のキレータは、抗体、タ
ンパク質、アプタマー、小分子などの標的化リガンドに、好ましくは「クリックケミスト
リー」を用いた部位特異的な様式で、標的化リガンドにコンジュゲートすることにより、
インビトロ及びインビボで高い安定性を有する放射性免疫コンジュゲートを生成するため
に使用することができる。本発明のキレータを標的化リガンドにコンジュゲートさせるこ
とによって生成される放射性免疫コンジュゲートは、腫瘍性細胞の標的化放射線治療及び
／又は癌を含む腫瘍性疾患若しくは障害の標的化治療などの標的化治療に使用することが
できる。
【０００８】
一般的な一態様では、本発明は、式（Ｉ）のキレータに関し、
【０００９】
TIFF
2025176045000001.tif
44
128
式中、
環Ａ及び環Ｂの各々は、独立して、６～１０員のアリール又は５～１０員のヘテロアリ
ールであり、環Ａ及び環Ｂの各々は、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロア
ルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＯＲ
１３
、
－ＳＲ
１３
、－（ＣＨ
２
）
ｐ
ＣＯＯＲ
１３
、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ
１３
、－Ｎ（Ｒ
１３
）
２
、－
ＣＯＮ（Ｒ
１３
）
２
、－ＮＯ
２
、－ＣＮ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
１３
）
２
及びＸからなる群
から選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意選択で置換され、
Ｚ
１
及びＺ
２
の各々は、独立して、－（Ｃ（Ｒ
１２
）
２
）
ｍ
－又は－（ＣＨ
２
）
ｎ
－Ｃ
（Ｒ
１２
）（Ｘ）－（ＣＨ
２
）
ｎ
－であり、
各Ｘは、独立して、－Ｌ
１
－Ｒ
１１
であり、
各ｎは、独立して、０、１、２、３、４又は５であり、
各ｍは、独立して、１、２、３、４又は５であり、
各ｐは、独立して、０又は１であり、
Ｌ
１
は、存在しないか、又はリンカーであり、
Ｒ
１１
は、求核性部分若しくは求電子性部分であるか、又はＲ
１１
は、標的化リガンド
を含み、
各Ｒ
１２
は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル
又はヘテロアリールであり、
各Ｒ
１３
は、独立して、水素又はアルキルであり、
Ｒ
【００１０】
代替的な実施形態では、環Ａ及び環Ｂの各々は、任意選択で置換されたヘテロシクリル
環、例えば、オキサゾリンであることが企図される。
（【００１１】以降は省略されています）

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