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公開番号2025176017
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-12-03
出願番号2025130259,2023115449
出願日2025-08-04,2013-06-03
発明の名称ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤の結晶形態
出願人ファーマサイクリックスエルエルシー
代理人弁理士法人清原国際特許事務所
主分類A61K 31/519 20060101AFI20251126BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】ブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)阻害剤を含む経口投与のための医薬製剤を提供する。
【解決手段】(a)約40mg乃至約200mgの1-((R)-3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)prop-2-en-1-オン;(b)約40wt%乃至約50wt%の希釈剤;(c)約3wt%乃至約10wt%の崩壊剤;(d)約2wt%乃至約7wt%の界面活性剤;及び(e)約0.2wt%乃至約1.0wt%の潤滑剤を含む、医薬製剤が提供される。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
経口投与のための医薬製剤であって、該医薬製剤は：
（ａ）約４０ｍｇ乃至約２００ｍｇの１－（（Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－オン；
（ｂ）約４０ｗｔ％乃至約５０ｗｔ％の希釈剤；
（ｃ）約３ｗｔ％乃至約１０ｗｔ％の崩壊剤；
（ｄ）約２ｗｔ％乃至約７ｗｔ％の界面活性剤；及び
（ｅ）約０．２ｗｔ％乃至約１．０ｗｔ％の潤滑剤
を含む、医薬製剤。
続きを表示（約 1,200 文字）【請求項２】
希釈剤は、ラクトース、スクロース、デキストロース、デキストラート、マルトデキストリン、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、シクロデキストリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン、微結晶性セルロース、微細セルロース、及びタルクから成る群から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
希釈剤は微結晶性セルロースである、ことを特徴とする請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
崩壊剤は、天然のデンプン、アルファ化デンプン、ナトリウムデンプン、メチル結晶セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロース、架橋クロスカルメロース、ナトリウムデンプングリコレートなどの架橋デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、粘土、又はガムから成る群から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項５】
崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである、ことを特徴とする請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項６】
界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート、ポロクサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、エチレンオキシドと酸化プロピレンのコポリマーから成る群から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項７】
界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである、ことを特徴とする請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項８】
潤滑剤は、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、フマル酸ナトリウムステアリル、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、及びワックスから成る群から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項９】
潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである、ことを特徴とする請求項８に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
（ａ）１４０ｍｇの１－（（Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－オン；
（ｂ）４５．９ｗｔ％の微結晶性セルロース；
（ｃ）７．０ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；
（ｄ）４．２ｗｔ％のラウリル硫酸ナトリウム；及び
（ｅ）０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム
を含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬製剤。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
＜関連出願＞
本出願は、２０１２年７月４日出願の米国仮特許出願第６１／６５５，３８１号、表題「ＣＲＹＳＴＡＬＬＩＮＥＦＯＲＭＳＯＦＡＢＲＵＴＯＮ’ＳＴＹＲＯＳＩＮＥＫＩＮＡＳＥＩＮＨＩＢＩＴＯＲ」の利益を請求するものであり、該米国仮特許出願は、その全体を引用することにより本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 2,100 文字）【０００２】
＜発明の分野＞
本明細書には、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤、１－（（Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－オン（その結晶形態、溶媒和物、及び薬学的に許容可能な塩と、同様にＢｔｋ阻害剤を含む医薬組成物を含む）、並びに、Ｂｔｋ活性の阻害から利益を得る疾患又は疾病の処置におけるＢｔｋ阻害剤の使用方法が、記載される。
【背景技術】
【０００３】
ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）（非受容体チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバー）は、Ｔリンパ球とナチュラルキラー細胞以外の全ての造血性細胞型において発現される、重要なシグナル伝達酵素（ｓｉｇｎａｌｉｎｇｅｎｚｙｍｅ）である。Ｂｔｋは、細胞表面Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）刺激を下流の細胞内反応に繋げる、Ｂ細胞シグナル経路において重要な役割を果たす。
【０００４】
Ｂｔｋは、Ｂ細胞の発達、活性化、シグナル伝達、及び生存の重要なレギュレータである。加えて、Ｂｔｋは、多くの他の造血細胞シグナル経路において役割（例えば、マクロファージ中のトール様受容体（ＴＬＲ）及びサイトカイン受容体により媒介されるＴＮＦ－α産生、肥満細胞中のＩｇＥ受容体（ＦｃｅｐｓｉｌｏｎＲＩ）のシグナル伝達、Ｂ系統リンパ球様細胞（Ｂ－ｌｉｎｅａｇｅｌｙｍｐｈｏｉｄｃｅｌｌ）中のＦａｓ／ＡＰＯ－１のアポトーシス性シグナル伝達の阻害、及びコラーゲンで刺激された血小板凝集）を果たす。
【０００５】
１－（（Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－オンはまた、１－｛（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－イル｝ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－オン又は２－プロペン－１－オン、１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－ピペリジニル－としてそのＩＵＰＡＣ名で知られ、且つＵＳＡＮ名、イブルチニブが与えられた。イブルチニブについて与えられた様々な名前は、本明細書で互換的に使用される。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書には、Ｂｔｋ阻害剤、１－（（Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－オン（薬学的に許容可能な溶媒和物（水和物を含む）、多形、及び非晶質の相を含む）、並びに、その使用方法が、記載される。Ｂｔｋ阻害剤の薬学的に許容可能な塩（薬学的に許容可能な溶媒和物（水和物を含む）、多形、及び非晶質の相を含む）、並びに、その使用方法も、記載される。１－（（Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－オン、同様にその薬学的に許容可能な塩も、Ｂｔｋ活性に関連する疾患又は疾病の処置のための薬物の製造に使用される。１－（（Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－オンは、不可逆的なＢｔｋ阻害剤である。
【０００７】
本明細書には、１－（（Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－オンの結晶形態の調製方法も、記載される。更に、結晶形態を含む医薬組成物、並びに、疾患又は疾病（Ｂｔｋの不可逆的な阻害が疾患又は疾病を持つ哺乳動物に治療効果を提供する、疾患又は疾病を含む）の処置においてＢｔｋ阻害剤を使用する方法が、記載される。
【０００８】
１つの実施形態において、無水の１－（（Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－オンが記載される。
【０００９】
別の実施形態において、無水結晶の１－（（Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－オンが記載される。
【００１０】
更なる実施形態において、無水非晶質の１－（（Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－オンが記載される。
（【００１１】以降は省略されています）

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