特許ウォッチ

公開番号2025172864
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-11-26
出願番号2025141835,2022532697
出願日2025-08-28,2020-12-03
発明の名称最適化されたGIPペプチド類縁体
出願人アンタグセラピューティクスエーピーエス
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 14/575 20060101AFI20251118BHJP(有機化学)
要約【課題】グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)受容体のアンタゴニストである、GIP由来ペプチド類縁体を提供する。
【解決手段】特定の配列を有する、GIP由来ペプチド類縁体が提供される。GIPペプチド類縁体は、アミノ酸置換A13Aibおよび/またはN24Eを含むことにより最適化され、リンカーあり/なしで共役した脂肪酸であり、そのため、改善された溶解性および/または物理的安定性を有する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
アミノ酸配列の配列番号１：
TIFF
2025172864000133.tif
32
162
（式中、Ｘ
１
は、任意のアミノ酸であるか省略されている）
からなるグルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド（ＧＩＰ）類縁体、またはその機能的変異体であって、前記変異体が、配列番号１の任意のアミノ酸で１個から８個の別個のアミノ酸置換を有し、
配列番号１、またはその機能的変異体の２４位でのＮが、Ｅで置換されている、および／または配列番号１、またはその機能的変異体の１３位でのＡが、２－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）で置換されており、
Ｚが、エキセンディン－４（３１－３９）のＣ末端の１つまたは複数のアミノ酸残基を含むペプチド（ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；配列番号６７；ＣＥ３１－３９）であるか省略されており、そして
前記ペプチドまたはその前記機能的変異体が、配列番号１の任意の位置での１つのアミノ酸残基で、またはＺ配列番号６７；ＣＥ３１－３９の任意の位置での１つのアミノ酸残基で１つの脂肪酸分子を結合することにより修飾されている、
グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド（ＧＩＰ）類縁体。
続きを表示（約 1,600 文字）【請求項２】
TIFF
2025172864000134.tif
38
162
TIFF
2025172864000135.tif
33
162
TIFF
2025172864000136.tif
32
162
（式中、Ｘ
１
は、任意のアミノ酸であるか省略されている）
からなる群より選択されるアミノ酸配列からなるＧＩＰ類縁体、またはその機能的変異体であって、前記変異体が、配列番号２（２４位でのＥを除く）；配列番号３（１３位でのＡｉｂを除く）；ならびに配列番号４（１３位でのＡｉｂおよび２４位でのＥを除く）の任意のアミノ酸で１個から８個の別個のアミノ酸置換を有しており；
Ｚが、エキセンディン－４（３１－３９）のＣ末端の１つまたは複数のアミノ酸残基を含むペプチド（ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；配列番号６７；ＣＥ３１－３９）であり、そして
前記ペプチド、またはその前記機能的変異体が、配列番号２～４の任意の位置での１つのアミノ酸残基で、またはＺ配列番号６７；ＣＥ３１－３９の任意の位置での１つのアミノ酸残基で１つの脂肪酸分子を結合することにより修飾されている、
ＧＩＰ類縁体。
【請求項３】
ＧＩＰＲのアンタゴニストである、請求項１から２のいずれか一項に記載のＧＩＰペプチド類縁体。
【請求項４】
ｐＨ７から９、例えば、ｐＨ７から８．５、例えば、ｐＨ７．０から８．０またはｐＨ７．５から８．５で、ＧＩＰ（３－３０）と比較して、および／またはＡＴ３６４（配列番号６）と比較して、改善された溶解性を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載のＧＩＰペプチド類縁体。
【請求項５】
少なくとも１ｍｇ／ｍｌ、例えば、少なくとも５ｍｇ／ｍｌ、例えば、少なくとも７．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌ、例えば、少なくとも１５ｍｇ／ｍｌの水溶解性を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載のＧＩＰペプチド類縁体。
【請求項６】
ｐＨ７から９、例えば、ｐＨ約７．５または約８．で、少なくとも１ｍｇ／ｍｌ、例えば、少なくとも５ｍｇ／ｍｌ、例えば、少なくとも７．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌ、例えば、少なくとも１５ｍｇ／ｍｌの水溶解性を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載のＧＩＰペプチド類縁体。
【請求項７】
約２４時間を超えるＴｈＴアッセイにおけるフィブリル化遅延時間、例えば、約５０時間を超えるＴｈＴアッセイにおけるフィブリル化遅延時間、例えば、約９６時間を超えるＴｈＴアッセイにおけるフィブリル化遅延時間、例えば、約１６８時間を超えるＴｈＴアッセイにおけるフィブリル化遅延時間により測定されたような改善された物理的安定性を有する、請求項１から６のいずれか一項に記載のＧＩＰペプチド類縁体。
【請求項８】
ｐＨ７から９、例えば、ｐＨ７から８．５、例えば、ｐＨ７．０から８．０またはｐＨ７．５から８．５で、ＧＩＰ（３－３０）と比較して、および／またはＡＴ３６４（配列番号６）と比較して、改善された物理的安定性を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載のＧＩＰペプチド類縁体。
【請求項９】
前記ペプチド、またはその機能的変異体が、配列番号１～４のいずれか１つの３位から２９位での１つのアミノ酸残基で１つの脂肪酸分子を結合することにより修飾される、請求項１から８のいずれか一項に記載のＧＩＰペプチド類縁体。
【請求項１０】
少なくとも８０％、例えば、少なくとも８５％、例えば、少なくとも９０％、例えば、少なくとも９５％、例えば、約１００％のＧＩＰＲ活性を阻害する、請求項１から９のいずれか一項に記載のＧＩＰペプチド類縁体。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド（ＧＩＰ）受容体のアンタゴニストである、ＧＩＰ由来ペプチド類縁体に関する。これらのＧＩＰペプチド類縁体は、アミノ酸置換Ａ１３Ａｉｂおよび／またはＮ２４Ｅを含むことにより最適化され、リンカーあり／なしで共役した脂肪酸であり、そのため、ＧＩＰ受容体での拮抗効果を保持するか、さらには改善する一方で、改善された溶解性および／または物理的安定性を有する。
続きを表示（約 2,100 文字）【背景技術】
【０００２】
グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド（ＧＩＰ）は、食事後の腸のＫ細胞から分泌されるホルモンである
１
。その姉妹ホルモンであるグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ―１）と同様に、ＧＩＰは、強力なインスリン分泌促進物質である
２
。ＧＬＰ－１のグルカゴン抑制効果
３，４
とは対照的に、ＧＩＰは、特定の条件下でグルカゴン放出特性を提示することが示されている（
３，５～１３
）。ＧＩＰの生物学を理解することにおける関心は、齧歯類ＧＩＰＲ（ＧＩＰ受容体）と脂肪症との関連により強められる
１４～２１
。ヒトにおいて、あまり明確ではないが、同様に、脂肪組織におけるＧＩＰＲ発現
２２
、高ＢＭＩと増加したＧＩＰレベルとの関連
２２，２３
、高インスリンおよび高グルコースの状態でのＧＩＰ投与に続く増加した脂肪組織の血流およびＴＡＧ（トリアシルグリセロール）沈着
２４
、食事療法を行なっている肥満小児において観察された減少した基準ＧＩＰレベルおよび食後のＧＩＰレベル
２５
、ならびに、高脂肪食を摂取した健康な若年男性において観察された増加した空腹時ＧＩＰレベル
２６
の実証を伴う、脂肪代謝におけるＧＩＰの役割についての証拠がある。
【０００３】
したがって、ＧＬＰ－１受容体アンタゴニストであるエキセンディン（９－３９）の発見
２７，２８
に続いてＧＬＰ－１の理解の進歩を証明した研究者からの一般的な要求に加えて、抗肥満薬としての能力は、強力なＧＩＰＲアンタゴニストの開発のためにさらなる注目を惹きつけている。ＧＩＰの機能に拮抗するために、多くの異なる戦略、例えば、小分子受容体アンタゴニスト
２９
、ＧＩＰに対する免疫化
３０～３２
、拮抗特性を有するＧＩＰ分子の種々の切断および突然変異
３３～３９
、そして最近では、ＧＩＰＲに対する強力なアンタゴニスト抗体
４０
が着手されている。
【０００４】
生理学的条件下で、４２のアミノ酸ホルモンであるＧＩＰは、ＧＩＰ分子の３番目の位置で開裂してＧＩＰ（３－４２）を生じる酵素ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ－４）により分解される。合成ブタＧＩＰ３－４２は、生理学的濃度で、ブタまたは灌流ラット膵臓において拮抗特性を示さなかったが、インビトロではヒトＧＩＰＲに拮抗した
４１
。多くのペプチドホルモンは、翻訳後修飾されており、結果として、異なる長さおよびアミノ酸修飾を有する種々の生物学的形状となる
４２，４３
。したがって、ＧＩＰ（１－３０）が翻訳後プロセシングの結果として生じること
４４
およびそれがＧＩＰＲに対するアゴニストであること
３３，４５
が示されている。ＧＩＰ（１－３０）がヒトにおける循環に分泌される場合、ＤＰＰ－４により触媒された開裂は、結果としてＧＩＰ（３－３０）となるであろう。天然のＧＩＰ（３－３０）の配列は、ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫ（配列番号６８）である。
【０００５】
しかし、ＧＩＰ（３－３０）は、約７.５の中性ｐＨで難溶性であり、そのため、医薬品投与に適していない。
【０００６】
それに基づいて、ＧＩＰ受容体で充分に高い拮抗活性を有することに加えて、水性液体媒体中で充分に溶解性があり（特に、ＧＩＰ（３－３０）がない場合でのｐＨ約７.５のような生理学的ｐＨで）、安定している、例えば、物理的に安定していることが、ＧＩＰペプチド類縁体にとって必要である。これらの類縁体は、即時注射に適合した、すぐに使用することができる液体医薬製剤の形状で好都合に提供される可能性があり、使用前に充分に長い期間貯蔵することができる可能性がある。
【発明の概要】
【０００７】
本発明者らは、アミノ酸置換Ａ１３Ａｉｂおよび／またはＮ２４Ｅを含み、驚いたことに、結果として、改善された溶解性および／または物理的安定性のような最適化された特性となり、同様に、保持またはさらには改善された拮抗特性となる、ＧＩＰＲのアンタゴニストであるアシル化ＧＩＰペプチドを同定した。これにより、それらは、多くの治療用途において潜在的に有用となる。
【０００８】
本開示のＧＩＰペプチドは、天然のＧＩＰ（１－４２）と比較してＮ末端が切断されており、ＧＩＰ（１－４２）の１位および２位の最初の２つのアミノ酸を少なくとも含まない。
【０００９】
一態様において、本開示は、アミノ酸配列の配列番号１：
【００１０】
TIFF
2025172864000001.tif
32
165
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許