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公開番号2025172854
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-11-26
出願番号2025141388,2023145377
出願日2025-08-27,2009-06-16
発明の名称ボロン酸エステル化合物およびその医薬組成物
出願人ミレニアムファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド,MILLENNIUM PHARMACEUTICALS, INC.
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07F 5/02 20060101AFI20251118BHJP(有機化学)
要約【課題】プロテアソーム阻害剤として有用なボロン酸エステル化合物を提供すること。
【解決手段】式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
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(式中、Aは0、1又は2であり、Pは水素又はアミノ基遮断部分であり、R^a、R^a1、R^a2は水素、C_1-6脂肪族、C_1-6フルオロ脂肪族等であり、Z¹およびZ²は共に、α-ヒドロキシカルボン酸に由来する部分を形成し、いずれの場合にもホウ素に結合する原子は、酸素原子であるか、またはZ¹およびZ²は共に、β-ヒドロキシカルボン酸に由来する部分を形成する。)
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の生物学的活性。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
優先権
本願は、２００８年６月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／１３２，２４４号、および２００９年３月３１日に出願された米国仮特許出願第６１／２１１，４９９号からの優先権を主張し、これら双方は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,600 文字）【０００２】
本発明は、プロテアソーム阻害剤として有用なボロン酸エステル化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物、および様々な疾患の治療における組成物の使用方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
ボロン酸およびボロン酸エステル化合物は、医薬的に有用な種々の生物学的活性を示す。Ｓｈｅｎｖｉらの米国特許第４，４９９，０８２号（１９８５）は、ペプチドボロン酸が、特定のタンパク質分解酵素の阻害剤であることを開示している。ＫｅｔｔｎｅｒおよびＳｈｅｎｖｉの米国特許第５，１８７，１５７号（１９９３）、米国特許第５，２４２，９０４号（１９９３）、および米国特許第５，２５０，７２０号（１９９３）は、トリプシン様プロテアーゼを阻害するペプチドボロン酸のクラスについて記載している。Ｋｌｅｅｍａｎらの米国特許第５，１６９，８４１号（１９９２）は、レニンの作用を阻害するＮ末端修飾されたペプチドボロン酸を開示している。Ｋｉｎｄｅｒらの米国特許第５，１０６，９４８号（１９９２）は、特定のボロン酸化合物が、癌細胞の増殖を阻害することを開示している。Ｍａｇｄｅらの国際公開第０４／０２２０７０号は、トロンビンを阻害するペプチドボロン酸化合物を開示している。Ｂｏｕｃｈｅｒの米国特許出願公開第２００６／００８４５９２号は、ペプチドボロン酸化合物の様々な塩基付加塩を開示している。Ｂａｃｈｏｖｃｈｉｎらの国際公開第０７／００５９９１号は、線維芽細胞活性化タンパク質を阻害するペプチドボロン酸化合物を開示している。
【０００４】
ボロン酸およびエステル化合物は、細胞内タンパク質代謝回転のほとんどを担う多触媒性プロテイナーゼである、プロテアーゼの阻害剤として特段の展望を示している。Ａｄａｍｓらの米国特許第５，７８０，４５４号（１９９８）は、プロテアーゼの阻害剤として有用なペプチドボロン酸エステルおよび酸化合物を記載している。参照文献はまた、ボロン酸エステルおよび酸化合物の使用によって、筋肉のタンパク質分解の速度が低下し、細胞中のＮＦ－κＢの活性が低下し、細胞中のｐ５３タンパク質の分解の速度が低下し、細胞中のサイクリン分解が阻害され、癌細胞の増殖が阻害され、ＮＦ－κＢ依存性細胞付着が阻害されることも記載している。Ｆｕｒｅｔらの国際公開第０２／０９６９３３号、Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅらの国際公開第０５／０１６８５９号、およびＢｅｒｎａｄｉｎｉらの国際公開第０５／０２１５５８号および同第０６／０８６６０号は、プロテアーゼ阻害活性を有することが報告されている、追加のボロン酸エステルおよび酸化合物を開示している。
【０００５】
Ｃｉｅｃｈａｎｏｖｅｒ，Ｃｅｌｌ，７９：１３－２１（１９９４）は、プロテアソームが、ユビキチンの多数の分子との結合によりタンパク質分解が標的とされる、ユビキチン－プロテアソーム経路のタンパク質分解性成分であることを開示している。Ｃｉｅｃｈａｎｏｖｅｒはまた、ユビキチン－プロテアソーム経路が、種々の重要な生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たすことを開示している。Ｒｉｖｅｔｔｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２９１：１（１９９３）は、プロテアソームが、トリプシン、キモトリプシン、およびペプチジルグルタミルぺプチダーゼ活性を示すことを開示している。２０Ｓプロテアソームは、２６Ｓプロテアソームの触媒コアを構成する。ＭｃＣｏｒｍａｃｋ
ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ３７：７７９２（１９９８）は、Ｓｕｃ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｔｙｒ－ＡＭＣ、Ｚ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ－ＡＭＣ、およびＺ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－２ＮＡを含む、種々のペプチド基質（Ｓｕｃは、Ｎ－スクシニルであり、ＡＭＣは、７－アミノ－４－メチルクマリンであり、２ＮＡは、２－ナフチルアミンである）が、２０Ｓプロテアソームによって切断されることを教示している。
【０００６】
プロテアソーム阻害剤は、癌治療において重要な新規戦略を示す。Ｋｉｎｇｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２７４：１６５２－１６５９（１９９６）は、ユビキチン－プロテアソーム経路が、細胞周期、新生物の増殖、および転移の調節において本質的な役割を果たすことを記載している。著者は、サイクリンおよびサイクリン依存性キナーゼｐ２１およびｐ２７
ＫＩＰ１
を含む、鍵となる多数の調節タンパク質が、ユビキチン－プロテアソーム経路によって細胞周期の間に一時的に低下することを教示している。これらのタンパク質の順序付けされた分解は、細胞が細胞周期を通じて進み、有糸分裂を経るのに必要である。
【０００７】
更に、ユビキチン－プロテアソーム経路は、転写調節に必要である。Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａｅｔａｌ．，Ｃｅｌｌ，７８：７７３（１９９４）は、阻害タンパクＩκＢのプロテアソームを媒介とした分解によって、転写因子ＮＦ－κＢの活性化が調節されることを教示している。次に、ＮＦ－κＢは、免疫および炎症性の応答に関与する遺伝子の調節において中心的な役割を果たす。Ｒｅａｄｅｔａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ２：４９３－５０６（１９９５）は、ユビキチン－プロテアソーム経路が、Ｅ－セレクチン、ＩＣＡＭ－１、およびＶＣＡＭ－１等の細胞接着分子の発現に必要であることを教示している。Ｚｅｔｔｅｒ，ＳｅｍｉｎａｒｓｉｎＣａｎｃｅｒＢｉｏｌｏｇｙ４：２１９－２２９（１９９３）は、細胞接着分子が、脈管構造へおよびその脈管構造から体内の離れた組織部位へ腫瘍細胞の接着および管外遊出を導くことにより、生体内で、腫瘍転移および血管形成に関与することを教示している。また、ＢｅｇａｎｄＢａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ２７４：７８２（１９９６）は、ＮＦ－κＢが抗アポトーシスの因子であり、ＮＦ－ｋＢ活性化の阻害が細胞を環境ストレスおよび細胞毒性薬剤に、より感受性とさせることを教示している。
【０００８】
プロテアソーム阻害剤である、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ、Ｎ－２－ピラジンカルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシンボロン酸）は、規制認可を達成する第１のプロテアソーム阻害剤である。Ｍｉｔｓｉａｄｅｓｅｔａｌ．，ＣｕｒｒｅｎｔＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｓ，７：１３４１（２００６）は、少なくとも１つの先行技術の療法を受けたことのある多発性骨髄腫患者の治療のために、ボルテゾミブの承認をもたらす臨床研究について概説している。Ｆｉｓｈｅｒｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，３０：４８６７（２００６）は、再発した、または難治性のマントル細胞リンパ腫に罹患する患者において、ボルテゾミブの活性を確認する、国際多施設第ＩＩ相試験について記載する。Ｉｓｈｉｉｅｔａｌ．，Ａｎｔｉ－ＣａｎｃｅｒＡｇｅｎｔｓｉｎＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，７：３５９（２００７）、およびＲｏｃｃａｒｏｅｔａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．，７：１３４１（２００６）は、ボルテゾミブの抗腫瘍活性の一因となり得る多数の分子機構を論じている。
【０００９】
Ｖｏｇｅｓｅｔａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６８：１０１５（１９９９）によって報告された構造分析は、２０Ｓプロテアソームが、それぞれ、ペプチジルグルタミル、トリプシン、およびキモトリプシンぺプチダーゼ活性を担う、触媒サブユニットβ１、β２、およびβ５を有する、２８サブユニットを包含することを示す。Ｒｉｖｅｔｔｅｔａｌ．，Ｃｕｒｒ．ＰｒｏｔｅｉｎＰｅｐｔ．Ｓｃｉ．，５：１５
３（２００４）は、プロテアソームが、ＩＦＮ－γおよびＴＮＦ－αを含む、特定のサイトカインに曝露される場合、β１、β２、およびβ５サブユニットは、代替の触媒サブユニットβ１ｉ、β２ｉ、およびβ５ｉで置換され、免疫プロテアソームとして既知のプロテアソームの異型を形成することを開示している。
【００１０】
Ｏｒｌｏｗｓｋｉ，Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ（Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｅｄｕｃ．Ｐｒｏｇｒａｍ）２２０（２００５）は、免疫プロテアソームはまた、造血前駆細胞に由来する幾つかの細胞中に構造的に発現することも開示している。該著者は、免疫プロテアソームに特異的な阻害剤は、造血起源から生じる癌に対する標的療法を可能にし、それにより、胃腸および神経組織等の正常組織を副作用から潜在的に回避し得ることを示唆している。
（【００１１】以降は省略されています）

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