特許ウォッチ

公開番号2025168355
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-11-07
出願番号2025130544,2023508090
出願日2025-08-05,2021-08-04
発明の名称ジフルオロメチル-ピリジン-2-イルトリアゾール
出願人ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07D 401/14 20060101AFI20251030BHJP(有機化学)
要約【課題】中枢神経系疾患及び他の疾患を治療するのに有用な化合物、医薬組成物及びその製造方法を提供すること。
【解決手段】α5サブユニットを含有するGABA_A受容体の調節薬である、一般式(I)のジフルオロメチル-ピリジン-2-イルトリアゾール、前記化合物を含む医薬組成物、及び前記化合物を製造する方法。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物又はその塩。
JPEG
2025168355000114.jpg
77
68
(I)
（式中、
Ｘａ及びＸｂは互いに異なり、Ｃ又はＮを表し、
Ｒ１は、置換フェニル、又は１個若しくは２個若しくは３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員置換ヘテロシクリル環である）
続きを表示（約 2,100 文字）【請求項２】
Ｘａ又はＸｂのいずれかがＣである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、
カルバモイルで置換されたフェニル
JPEG
2025168355000115.jpg
45
150
及び
非置換２－ピリドン、又はフッ素などのハロゲンで置換された、又は窒素においてメチル若しくはエチルで置換された２－ピリドン
JPEG
2025168355000116.jpg
39
150
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、
ＮＣ－又は－チオメチレート－、アミノ－、メチル－アミノ－又は－メチルスルホニル又はハロゲンで置換された３－ピリジル、
JPEG
2025168355000117.jpg
249
163
である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、
置換若しくは非置換ピリミジニル－（Ｃ
1-6
－アルキル－、－アミノ、－ヒドロキシメチルで置換）又はピラジニル－、
JPEG
2025168355000118.jpg
70
150
である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、
Ｃ
1-6
－アルキル－又はＮＣ－ＣＨ
2
－ＣＨ
2
－で置換されたピロリル－、及びＣ
1-6
－アルキル－、Ｃ
3-5
－シクロアルキル－、ＮＣ－ＣＨ
2
－ＣＨ
2
－、－アミノ、－メチル－アミノ、又は－ハロゲンで置換されたピラゾリル－
JPEG
2025168355000119.jpg
211
153
JPEG
2025168355000120.jpg
156
134
である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｒ１が、
Ｃ
1-6
－アルキル－、カルバモイル、ＮＣ－ＣＨ
2
－ＣＨ
2
－、アミノ－又は－メチルアミノ－で置換されたイミダゾリ－
JPEG
2025168355000121.jpg
118
150
である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｒ１が、
非置換トリアゾリル－又はメチルなどのＣ
1-3
－アルキル－で置換されたトリアゾリル－
JPEG
2025168355000122.jpg
70
150
である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｒ１が、
メチルで置換されたオキサゾリル－又はＮＣ－ＣＨ
2
－ＣＨ
2
－で置換されたチオフェニル－、
JPEG
2025168355000123.jpg
45
150
である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、
カルバモイルで置換されたフェニル、
非置換２－ピリドン、又はフッ素などのハロゲンで置換された、又は窒素においてメチル若しくはエチルで置換された２－ピリドン、
ＮＣ－又はチオメチレート－、アミノ－、メチル－アミノ－、メチルスルホニル－又はハロゲンで置換された３－ピリジル、
非置換ピリミジニル－、又はＣ
1-6
－アルキル－、アミノ－、－ヒドロキシメチル－で置換されたピリミジニル－、又はピラジニル－、
Ｃ
1-6
－アルキル－又はＮＣ－ＣＨ
2
－ＣＨ
2
－で置換されたピロリル－、及びＣ
1-6
－アルキル－、Ｃ
3-5
－シクロアルキル－、ＮＣ－ＣＨ
2
－ＣＨ
2
－、アミノ－、メチル－アミノ－、又は－ハロゲンで置換されたピラゾリル－、
Ｃ
1-6
－アルキル－、カルバモイル－、ＮＣ－ＣＨ
2
－ＣＨ
2
－、アミノ－又は－メチルアミノ－で置換されたイミダゾリ－、
非置換トリアゾリル－又はメチルなどのＣ
1-3
－アルキル－で置換されたトリアゾリル－、
メチルで置換されたオキサゾリル－及びＮＣ－ＣＨ
2
－ＣＨ
2
－で置換されたチオフェニル－
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、α５サブユニットを含有するＧＡＢＡ
A
受容体の調節薬である、一般式（Ｉ）のジフルオロメチル－ピリジン－２－イルトリアゾールに関する。化合物は、中枢神経系及び他の疾患を治療するのに有用である。さらに、本発明は、医薬組成物を調製するための方法、及び本発明による化合物を製造するための方法に関する。
続きを表示（約 3,700 文字）【背景技術】
【０００２】
ＧＡＢＡ
A
α５サブユニットが、中枢神経系の各種疾患及び障害の治療における治療標的となることが示唆されている。治療標的としてのＧＡＢＡ
A
α５サブユニットと各種神経障害、概日リズム障害、疼痛状態との間の関連が確立されてきた。α５サブユニットを含有するＧＡＢＡ
A
受容体を調節することができる化合物は特に、とりわけ認知障害、アルツハイマー病、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調症に関連する認知機能障害、並びにダウン症候群、自閉症、神経線維腫症Ｉ型に関連するか又は脳卒中後の認知欠損の治療に有用な候補となることが予期される。
【０００３】
国際公開第２０１２／０６２６８７号（欧州特許出願公開第２６３８０２９号に対応）は、神経障害を治療するためのトリアゾール誘導体を開示する。
国際公開第２０２０／０１６４４３号は、神経系疾患を治療するためのＧＡＢＡ受容体調節薬としてのジフルオロメチル－フェニルトリアゾールを開示する。前記化合物は、トリアゾール環に連結したフェニル基に結合したジフルオロメチル基を含有する。
本発明は、ジフルオロメチル－ピリジン－２－イルトリアゾールを記載する。前記化合物は、トリアゾール環に連結した２－ピリジン基に結合したジフルオロメチル基を含有する。２－ピリジン基の、結合したジフルオロメチル基との組み合わせは、驚くべきことに、国際公開第２０２０／０１６４４３号に記載される同様の化合物よりもかなり強力な、α５サブユニットを含有するＧＡＢＡ
A
受容体の調節薬である化合物につながった。化合物の調節効力は、以下に記載されるアッセイＡにおける、化合物のＫｉ値として測定可能である。この場合、国際公開第２０２０／０１６４４３号のフェニルトリアゾールに使用されたフェニル基の代わりのピリジン基、及び４位でのジフルオロメチル基の組み合わせは、請求項に係る化合物の効力を概して少なくとも約１０倍以上、予想外に増大させる。
効力はＧＡＢＡ
A
５Ｒ結合定数Ｋｉと関係し、効力の増大は、疾患治療における各化合物の有効用量の低下につながる。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の目的
驚くべきことに、一般式（Ｉ）のピリジン－２－イル－トリアゾール
JPEG
2025168355000001.jpg
77
68
(I)
（式中、
Ｘａ及びＸｂは互いに異なり、Ｃ又はＮを表し、
Ｒ１は、置換フェニル、又は１個若しくは２個若しくは３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員ヘテロシクリル環である）
が、ＧＡＢＡ
A
５Ｒ結合特性に関して改善された特性を有し、それが疾患治療における化合物の用量低下及び副作用の最小化につながる、ＧＡＢＡ
A
５Ｒの優れた負の調節薬（すなわちＧＡＢＡ
A
α５サブユニットの負の調節薬）であることが判明した。さらに、本発明の化合物は、ＣＮＳにおける所期の作用及び高い代謝安定性を有する薬物に必要な、脳の区画からの低い排出率を有する優れたＣＮＳ浸透を有する。
【０００５】
ゆえに、本発明の一態様は、ＧＡＢＡ
A
５Ｒの負の調節薬である、式（Ｉ）による化合物、又はその塩を指す。
本発明の別の態様は、高いＧＡＢＡ
A
５Ｒ結合特性を有するＧＡＢＡ
A
５Ｒの負の調節薬である、式（Ｉ）による化合物、又はその医薬的に許容可能な塩を指す。
本発明の別の態様は、高いＧＡＢＡ
A
５Ｒ結合特性、並びに脳の区画からの低い排出率及び高い代謝安定性を有する優れたＣＮＳ浸透を有する、ＧＡＢＡ
A
５Ｒの負の調節薬である、式（Ｉ）による化合物、又はその医薬的に許容可能な塩を指す。
【０００６】
さらに本発明のさらなる態様は、任意に１種又は複数の不活性な担体及び／又は希釈剤とともに、式（Ｉ）による少なくとも１種の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、本発明の化合物の製造方法に関する。
【０００７】
特に、本発明は、急性神経障害、慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶欠損、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調症に関連する認知機能障害、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、術後認知機能低下、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳにより引き起こされる認知症、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ、大うつ病性障害、精神神経状態、精神病、注意欠陥多動性障害、神経障害性疼痛、脳卒中、注意障害、摂食障害、食欲不振、神経性食欲不振、悪液質、体重減少、筋萎縮、疼痛状態、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、術後疼痛、変形性膝関節症疼痛、関節リウマチ痛、筋骨格痛、火傷痛、眼痛、炎症による痛み、骨折による痛み、痛覚過敏、神経障害性疼痛、ヘルペス関連痛、ＨＩＶ関連神経障害性疼痛、外傷性神経損傷、外傷性脳損傷後回復、脳卒中後疼痛、虚血後痛、線維筋痛、慢性頭痛、片頭痛、緊張型頭痛、糖尿病性神経障害性疼痛、幻肢痛、内臓痛及び皮膚痛などの、ＧＡＢＡ
A
５Ｒの負の調節の影響を受けうる疾患又は状態の予防及び／又は治療における使用のための、式（Ｉ）による化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、又は式（Ｉ）による化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物に関する。
本発明の他の結果又は結論は、上述及び以下の記述から直接、当業者に明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物
JPEG
2025168355000002.jpg
77
68
(I)
又はその塩に関する。
（式中、
Ｘａ及びＸｂは互いに異なり、Ｃ又はＮを表し、
Ｒ１は、置換フェニル、又は１個若しくは２個若しくは３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員置換ヘテロシクリル環である）
【０００９】
特に、Ｘａ又はＸｂのいずれかがＣである。
Ｒ１は、好ましくは
カルバモイルで置換されたフェニル、
非置換２－ピリドン、又はフッ素などのハロゲンで置換された、又は窒素においてメチル若しくはエチルで置換された２－ピリドン、
シアノ－（ＮＣ－）又はチオメチレート－、アミノ－、メチル－アミノ－、メチルスルホニル－又はハロゲンで置換された２、３又は４－ピリジル、
非置換ピリミジニル－、又はＣ
1-6
－アルキル－、アミノ－、－ヒドロキシメチル－で置換されたピリミジニル－、又はピラジニル－又はピリダジニル、
Ｃ
1-6
－アルキル－又はＮＣ－ＣＨ
2
－ＣＨ
2
－で置換されたピロリル－、及びＣ
1-6
－アルキル－、Ｃ
3-5
－シクロアルキル－、ＮＣ－ＣＨ
2
－ＣＨ
2
－、アミノ－、メチル－アミノ－、又はハロゲンで置換されたピラゾリル－、
Ｃ
1-6
－アルキル－、カルバモイル－、ＮＣ－ＣＨ
2
－ＣＨ
2
－、アミノ－又は－メチルアミノ－で置換されたイミダゾリ－（imidazoly-）、
非置換トリアゾリル－又はメチルなどのＣ
1-3
－アルキル－で置換されたトリアゾリル－、
メチルで置換されたオキサゾリル－及びＮＣ－ＣＨ
2
－ＣＨ
2
－で置換されたチオフェニル－、
からなる群から選択される。
【００１０】
別途指定されない限り、基、残基、及び置換基、特にＲ１は、先述及び以下のように定義される。残基、置換基、又は基が化合物中に数回出現する場合、これらは同じ又は異なる意味を有しうる。本発明による化合物の基及び置換基についてのいくつかの好ましい意味が以下で与えられる。
本発明のさらなる実施形態において、Ｒ１は、
カルバモイルで置換されたフェニル、例えば
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許