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公開番号2025164361
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-10-30
出願番号2024068282
出願日2024-04-19
発明の名称重症喘息の治療又は予防剤
出願人日本たばこ産業株式会社
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 31/513 20060101AFI20251023BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】重症喘息、ステロイド抵抗性喘息、及び慢性閉塞性疾患の治療剤または予防剤。
【解決手段】本開示は、所定のジヒドロピリミジン-2-オン化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する、重症喘息等の呼吸器疾患の治療又は予防剤に関する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
下記化学構造式：
JPEG
2025164361000013.jpg
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で示される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する、重症喘息、ステロイド抵抗性喘息、及び慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される疾患の治療剤又は予防剤。
続きを表示（約 550 文字）【請求項２】
該疾患が重症喘息又はステロイド抵抗性喘息である、請求項１に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項３】
該重症喘息又はステロイド抵抗性喘息が非２型炎症を伴う、請求項２に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項４】
該重症喘息又はステロイド抵抗性喘息が血中好酸球数の増加を伴わない、請求項２または３に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項５】
該血中好酸球数が３００細胞／μＬ未満である、請求項４に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項６】
該重症喘息又はステロイド抵抗性喘息がＴｈ１７細胞媒介性である、請求項２～５のいずれか一項に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項７】
該疾患が慢性閉塞性肺疾患である、請求項１に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項８】
該慢性閉塞性肺疾患が非２型炎症を伴う、請求項７に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項９】
該慢性閉塞性肺疾患が血中好酸球数の増加を伴わない、請求項７または８に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項１０】
該血中好酸球数が３００細胞／μＬ未満である、請求項９に記載の治療剤又は予防剤。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、所定のジヒドロピリミジン－２－オン化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する、重症喘息等の呼吸器疾患の治療又は予防剤に関する。
続きを表示（約 2,100 文字）【背景技術】
【０００２】
気管支喘息（以下、喘息）とは、気道が慢性的に炎症を起こし、さまざまな刺激に対して気道が過敏に反応し、呼吸困難、咳、喘鳴といった症状が発作性に発生する病気である。喘息の長期管理薬である吸入ステロイド薬（inhaled corticosteroid：ICS）は、種々の薬剤の開発やデバイスの改良によって普及し、更に、長時間作用性β2刺激薬（long-acting β2 agonist：LABA）やロイコトリエン受容体拮抗薬（leukotriene receptor antagonist：LTRA）、長時間作用性抗コリン薬（long-acting muscarinic antagonist：LAMA）等の使用により、喘息のコントロールが著しく改善した（非特許文献１）。
【０００３】
しかしながら、高用量の吸入ステロイド薬を使用しても喘息症状の改善が乏しく、発作を頻回に繰り返す患者が5～10％程度存在し（非特許文献２）、このような難治性喘息（重症喘息）の患者をいかに治療するかが今日の喘息治療の重要な課題である。
【０００４】
重症喘息の病態は大きく2型炎症と非2型炎症に分類される（非特許文献2）。2型炎症には抗原特異的なT細胞受容体を持つTh2細胞や抗原特異性を持たない2型自然リンパ球（ILC2）が関与し、これらの細胞は活性化によってIL-4、IL-5、IL-13といったサイトカインを産生する（非特許文献3)。IL-4はB細胞の抗原特異的IgEを産生、IL-5は好酸球を増加、IL-13はムチン産生を亢進させる（非特許文献4）。さらに気道上皮細胞によって産生されるTSLP（thymic stromal lymphopoietin）は樹状細胞に作用しTh2細胞の分化を促進する（非特許文献4）。これらサイトカインと喘息との関連が明らかになるに従って、コントロール不良な重症喘息の治療に生物学的製剤の導入が検討されるようになり、近年、抗IgE抗体、抗IL-4Rα抗体、抗IL-5抗体、抗IL-5Rα抗体、抗TSLP抗体など２型炎症を標的とした生物学的製剤が相次いで開発された。
【０００５】
喘息はヘテロな病態であり、病型によって効果が異なることから、薬剤選択にあたっては血中好酸球数、呼気一酸化窒素濃度（FeNO）、血清総IgE値、アレルゲン特異的IgE抗体の測定が行われる（非特許文献5）。一方、2型炎症を伴わずかつ好酸球増加を伴わない非2型炎症による喘息による重症喘息の治療はマクロライド少量長期投与や気管支熱形成術であり（非特許文献5）、2型炎症の重症喘息と比べて薬剤の選択肢は少ない。
【０００６】
慢性閉塞性肺疾患（COPD：chronic obstructive pulmonary disease）は主に慢性気管支炎や肺気腫と呼ばれた病気の総称であり、刺激物質を長期にわたり吸入することで起きる病気であると考えられている。COPDは喘息と異なり、常に気流閉塞があり、その病態は進行性である。COPD患者の肺では、病態の進行に伴って、炎症の程度が強くなり、リンパ球、好中球、マクロファージの数の増加が見られる（非特許文献6）。薬物治療にはLABA、LAMA、ICSが使用されている（非特許文献7）が、疾患の進行を抑制するには至っていない。COPDの病態メカニズムは十分に理解されていないが、ステロイド抵抗性を示す慢性炎症や酸化ストレスによる肺の加齢促進と修復機構の異常が知られている（非特許文献6）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
ＷＯ２０１６０９３３４２
【非特許文献】
【０００８】
日本内科学会雑誌108 巻9 号
Immune Netw. 2022 Dec 5;22(6):e45.
Nat Immunol. 2015 Jan;16(1):45-56.
Respirology. 2023 Aug;28(8):709-721.
喘息診療実践ガイドライン2023（株式会社協和企画）
Nat Rev Dis Primers. 2015 Dec 3;1:15076.
Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2023 May 5;18:745-754.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、重症喘息等の呼吸器疾患を治療および／または予防するための新たな薬剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、鋭意検討した結果、公知のレチノイド関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγ）アンタゴニストである下記構造式の化合物が、重症喘息等の呼吸器疾患治療に有効であり得ることを見出し、本発明を完成させるに至った。
（【００１１】以降は省略されています）

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