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公開番号2025160304
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-10-22
出願番号2025123245,2023210187
出願日2025-07-23,2014-03-13
発明の名称補体成分C5 iRNA組成物及びその使用方法
出願人アルナイラムファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド,ALNYLAM PHARMACEUTICALS, INC.
代理人個人,個人
主分類A61K 31/713 20060101AFI20251015BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】補体成分C5に関連する疾病、例えば、発作性夜間血色素尿症に罹患している対象を処置するための、エクリズマブの代替療法及び併用療法を提供する。
【解決手段】補体成分C5の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤であって、前記dsRNAが、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、前記センス鎖が、特定のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、前記とは別の特定のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含むdsRNA剤が提供される。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
補体成分Ｃ５の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤であって、前記ｄｓＲＮＡが、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、前記センス鎖が、配列番号１のヌクレオチド配列と３つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも１５連続ヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号５のヌクレオチド配列と３つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも１５連続ヌクレオチドを含むｄｓＲＮＡ剤。
続きを表示（約 1,600 文字）【請求項２】
補体成分Ｃ５の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤であって、前記ｄｓＲＮＡが、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、表３、４、５、６、１８、１９、２０、２１、及び２３のいずれか１つに列挙されるアンチセンス配列のいずれか１つと３つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも１５連続ヌクレオチドを含む相補性の領域を含むｄｓＲＮＡ剤。
【請求項３】
前記センス鎖及びアンチセンス鎖が、Ａ－１１８３２０、Ａ－１１８３２１、Ａ－１１８３１６、Ａ－１１８３１７、Ａ－１１８３３２、Ａ－１１８３３３、Ａ－１１８３９６、Ａ－１１８３９７、Ａ－１１８３８６、Ａ－１１８３８７、Ａ－１１８３１２、Ａ－１１８３１３、Ａ－１１８３２４、Ａ－１１８３２５、Ａ－１１９３２４、Ａ－１１９３２５、Ａ－１１９３３２、Ａ－１１９３３３、Ａ－１１９３２８、Ａ－１１９３２９、Ａ－１１９３２２１、Ａ－１１９３２３、Ａ－１１９３２４、Ａ－１１９３２５、Ａ－１１９３３４、Ａ－１１９３３５、Ａ－１１９３３０、Ａ－１１９３３１、Ａ－１１９３２６、Ａ－１１９３２７、Ａ－１２５１６７、Ａ－１２５１７３、Ａ－１２５６４７、Ａ－１２５１５７、Ａ－１２５１７３、及びＡ－１２５１２７からなる群から選択される配列を含む、請求項１又は２に記載のｄｓＲＮＡ剤。
【請求項４】
前記センス鎖及びアンチセンス鎖が、表３、４、５、６、１８、１９、２０、２１、及び２３のいずれか１つ中の配列のいずれかからなる群から選択される配列を含む、請求項１又は２に記載のｄｓＲＮＡ剤。
【請求項５】
前記ｄｓＲＮＡが、少なくとも１つの修飾ヌクレオチドを含む、請求項１又は２に記載のｄｓＲＮＡ剤。
【請求項６】
補体成分Ｃ５の発現を阻害するための二本鎖ＲＮＡｉ剤であって、前記二本鎖ＲＮＡｉ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
前記センス鎖が、配列番号１のヌクレオチド配列と３つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも１５連続ヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号５のヌクレオチド配列と３つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも１５連続ヌクレオチドを含み、
前記センス鎖の前記ヌクレオチドの実質的に全て及び前記アンチセンス鎖の前記ヌクレオチドの実質的に全てが、修飾ヌクレオチドであり、
前記センス鎖が、３’末端において結合されたリガンドにコンジュゲートされる二本鎖ＲＮＡｉ剤。
【請求項７】
前記センス鎖の前記ヌクレオチドの全て及び前記アンチセンス鎖の前記ヌクレオチドの全てが、修飾を含む、請求項６に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
【請求項８】
前記修飾ヌクレオチドの少なくとも１つが、３’末端デオキシ－チミン（ｄＴ）ヌクレオチド、２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、２’－デオキシ－修飾ヌクレオチド、固定ヌクレオチド、非塩基性ヌクレオチド、２’－アミノ－修飾ヌクレオチド、２’－アルキル－修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホロアミデート、非天然塩基を含むヌクレオチド、５’－ホスホロチオエート基を含むヌクレオチド、及びコレステリル誘導体又はドデカン酸ビスデシルアミド基に結合された末端ヌクレオチドからなる群から選択される、請求項５又は６に記載のｄｓＲＮＡ剤。
【請求項９】
前記修飾ヌクレオチドが、３’末端デオキシ－チミンヌクレオチド（ｄＴ）の短配列を含む、請求項８に記載のｄｓＲＮＡ剤。
【請求項１０】
前記相補性の領域が、少なくとも１７ヌクレオチド長である、請求項１、２、及び６のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１３年３月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／７８２，５３１号、２０１３年６月２０日に出願された米国仮特許出願第６１／８３７，３９９号、及び２０１３年１１月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／９０４，５７９号、２０１３年１２月６日に出願された米国仮特許出願第６１／９１２，７７７号、及び２０１４年２月２０日に出願された米国仮特許出願第６１／９４２３６７号の利益を主張するものである。上記の仮特許出願のそれぞれの全内容が、参照により本明細書に援用される。
続きを表示（約 3,000 文字）【０００２】
配列表
本出願は、全体が参照により本明細書に援用される、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出されている配列表を含む。２０１４年３月１０日に作成された前記ＡＳＣＩＩのコピーの名称は、１２１３０１－００５２０＿ＳＬ．ｔｘｔであり、サイズは７３４，４８６バイトである。
【背景技術】
【０００３】
補体は、正常血清中に存在する耐熱性抗体による細菌の殺滅を補助するか又は「補完する」ことが判明したとき、１８９０年代に最初に発見された（非特許文献１）。補体系は、血液中に可溶性タンパク質として存在するか、又は膜結合タンパク質として存在する３０を超えるタンパク質からなる。補体の活性化は、補体活性化経路として公知の、酵素反応の連続カスケードをもたらし、化学誘引からアポトーシスに及ぶ多くの生理反応を引き起こす強力なアナフィラトキシンＣ３ａ及びＣ５ａの形成をもたらす。最初、補体は、強く迅速な反応が侵入病原体に対して行われる先天性免疫において大きな役割を果たすものと考えられていた。しかしながら、最近、補体は、病原体の再侵入を防ぐ免疫記憶を維持する際に、病原体の排除を助けるＴ細胞及びＢ細胞に関与する適応免疫にも重要な役割を果たし（非特許文献２；非特許文献３）、ヒトの病理的状態に関与する（非特許文献４；非特許文献５）ことがますます明らかになってきている。
【０００４】
補体活性化は、主に不活性な酵素原として存在し、その後、順次、切断され、活性化されるタンパク質に関与する３つの異なる経路：代替経路、古典経路、及びレクチン経路（図１）を介して行われることが知られている。補体活性化の全ての経路は、アナフィラトキシンＣ５ａ及び、後に終末補体複合体（Ｃ５ｂ－９）を形成するＣ５ｂを生成するＣ５分子の切断をもたらす。Ｃ５ａは、様々な免疫細胞及び非免疫細胞において発現される、古典的なＧタンパク質共役受容体Ｃ５ａＲ（ＣＤ８８）並びに非Ｇタンパク質共役受容体Ｃ５Ｌ２（ＧＰＲ７７）との相互作用を介して顕著な炎症性活性（ｐｒｏ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｃｔｉｖｉｔｙ）を発揮する。Ｃ５ｂ－９は、膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の形成を介して細胞溶解を引き起こし、半溶解性（ｓｕｂ－ｌｙｔｉｃ）ＭＡＣ及び可溶性Ｃ５ｂ－９は、多くの非細胞溶解性免疫機能も有する。Ｃ５の切断から生成される、これらの２つの補体エフェクター、Ｃ５ａ及びＣ５ｂ－９は、発作性夜間血色素尿症、関節リウマチ、虚血－再かん流傷害及び神経変性疾患を含む様々な疾病における病変の伝播及び／又は開始を担う補体系の主要な成分である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．Ｊ．（２００１）ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．３４４：１０５８
ＤｕｎｋｅｌｂｅｒｇｅｒＪＲａｎｄＳｏｎｇＷＣ．（２０１０）ＣｅｌｌＲｅｓ．２０：３４
ＭｏｌｉｎａＨ，ｅｔａｌ．（１９９６）ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ．９３：３３５７
Ｑｕ，Ｈ，ｅｔａｌ．（２００９）ＭｏｌＩｍｍｕｎｏｌ．４７：１８５
Ｗａｇｎｅｒ，Ｅ．ａｎｄＦｒａｎｋＭＭ．（２０１０）ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ．９：４３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
これまで、Ｃ５－Ｃ５ａ軸を標的とする唯一の治療法である、抗Ｃ５抗体、エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））が、補体成分Ｃ５に関連する疾病の治療に利用可能である。エクリズマブは、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）及び非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の治療に有効であることが示されており、更なる補体成分Ｃ５に関連する疾病の臨床試験において現在評価されているが、エクリズマブ治療法は、約４００，０００ドルの年間費用で、週１回の高用量の注入と、その後の隔週の維持注入を必要とする。したがって、補体成分Ｃ５に関連する疾病に罹患している対象のための代替療法及び併用療法が当該技術分野において必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、Ｃ５遺伝子のＲＮＡ転写物のＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）を介した切断をもたらすｉＲＮＡ組成物を提供する。Ｃ５遺伝子は、細胞、例えば、ヒトなどの対象内の細胞内にあり得る。本発明は、Ｃ５遺伝子の発現を阻害するためのＣ５遺伝子のＲＮＡ転写物のＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）を介した切断をもたらすｉＲＮＡ組成物を用いて、Ｃ５遺伝子の発現を阻害するか又は低下させることから利益を得られ得る障害、例えば、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）及び非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）などの補体成分Ｃ５に関連する疾病に罹患している対象を処置するための方法及び併用療法も提供する。
【０００８】
したがって、一態様において、本発明は、補体成分Ｃ５の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤であって、ｄｓＲＮＡが、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、センス鎖が、配列番号１のヌクレオチド配列と３つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも１５連続ヌクレオチドを含み、アンチセンス鎖が、配列番号５のヌクレオチド配列と３つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも１５連続ヌクレオチドを含むｄｓＲＮＡ剤を提供する。
【０００９】
別の態様において、本発明は、補体成分Ｃ５の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤であって、ｄｓＲＮＡが、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、表３、４、５、６、１８、１９、２０、２１、及び２３のいずれか１つに列挙されるアンチセンス配列のいずれか１つと３つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも１５連続ヌクレオチドを含む相補性の領域を含むｄｓＲＮＡ剤を提供する。
【００１０】
一実施形態において、センス鎖及びアンチセンス鎖は、Ａ－１１８３２０、Ａ－１１８３２１、Ａ－１１８３１６、Ａ－１１８３１７、Ａ－１１８３３２、Ａ－１１８３３３、Ａ－１１８３９６、Ａ－１１８３９７、Ａ－１１８３８６、Ａ－１１８３８７、Ａ－１１８３１２、Ａ－１１８３１３、Ａ－１１８３２４、Ａ－１１８３２５、Ａ－１１９３２４、Ａ－１１９３２５、Ａ－１１９３３２、Ａ－１１９３３３、Ａ－１１９３２８、Ａ－１１９３２９、Ａ－１１９３２２、Ａ－１１９３２３、Ａ－１１９３２４、Ａ－１１９３２５、Ａ－１１９３３４、Ａ－１１９３３５、Ａ－１１９３３０、Ａ－１１９３３１、Ａ－１１９３２６、Ａ－１１９３２７、Ａ－１２５１６７、Ａ－１２５１７３、Ａ－１２５６４７、Ａ－１２５１５７、Ａ－１２５１７３、及びＡ－１２５１２７からなる群から選択される配列を含む。別の実施形態において、センス鎖及びアンチセンス鎖は、表３、４、５、６、１８、１９、２０、２１、及び２３のいずれか１つ中の配列のいずれかからなる群から選択される配列を含む。一実施形態において、ｄｓＲＮＡ剤は、少なくとも１つの修飾ヌクレオチドを含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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