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公開番号2025149685
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-10-08
出願番号2024050483
出願日2024-03-26
発明の名称α-アミノボロン酸誘導体及びその中間体の製造方法
出願人UBE株式会社
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07F 5/02 20060101AFI20251001BHJP(有機化学)
要約【課題】安定でかつ温和な条件で容易に脱保護が可能な中間体を経由し、より安価で高い生産性で、α-アミノボロン酸誘導体を工業的に製造できる方法を提供する。
【解決手段】一般式(4)で表されるα-アミノスルホン誘導体と、ビス(ピナコラート)ジボロンとを、銅源、ホスフィン配位子、無機塩基及び添加剤の存在下、溶媒中で反応させることにより、一般式(5)で表されるα-アミノボロン酸誘導体を得るホウ素化工程を含む製造方法で、α-アミノボロン酸誘導体を製造する。
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(式中の各記号は、明細書に記載の通りである。)
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
一般式（４）
TIFF
2025149685000067.tif
22
42
（式中、Ｒ
１
は炭素数１～１８の炭化水素基又は－ＣＨ
２
ＣＯ
２
Ｒ’（式中、Ｒ’は炭素数１～１８の炭化水素基を表す。）を表し、Ｒ
２
は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ
３
はアミノ基の保護基（Ｒ
３ａ
）又は下記式
TIFF
2025149685000068.tif
24
28
（式中、Ｒ
３ａ
はアミノ基の保護基を表し、Ｒ
４
は炭素数１～１８の炭化水素基を表す。）で表されるアミノ基の保護基（Ｒ
３ａ
）を有する置換基を表す。）
で表されるα-アミノスルホン誘導体と、ビス（ピナコラート）ジボロンとを、銅源、ホスフィン配位子、無機塩基及び添加剤の存在下、溶媒中で反応させることにより、一般式（５）
TIFF
2025149685000069.tif
29
47
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
で表されるα-アミノボロン酸誘導体を得るホウ素化工程であって、該添加剤の使用量が一般式（４）で表されるα-アミノスルホン誘導体１ｍｏｌに対して０．００１ｍｏｌ～０．５ｍｏｌである工程；
を含む、α-アミノボロン酸誘導体の製造方法。
続きを表示（約 1,500 文字）【請求項２】
ホウ素化工程の前に、一般式（１）
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2025149685000070.tif
20
34
（式中、各記号は請求項１で定義した通りである。）
で表されるアルデヒドと、一般式（２）
Ｒ
３
－ＮＨ
２
（２）
（式中、Ｒ
３
は請求項１で定義した通りである。）
で表されるアミン、及び一般式（３）
Ｐｈ－ＳＯ
２
－Ｍ（３）
（式中、Ｍは金属原子を表す。）
で表されるスルホニル基導入剤とを、酸存在下、溶媒中で反応させることにより、一般式（４）
TIFF
2025149685000071.tif
22
42
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
で表されるα-アミノスルホン誘導体を得るα-アミノスルホニル化工程；
をさらに含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ
３
がtert－ブトキシカルボニル基である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
無機塩基が炭酸セシウムである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
添加剤が有機塩基である、請求項１～４に記載の製造方法。
【請求項６】
一般式（４ａ）
JPEG
2025149685000072.jpg
26
45
（式中、Ｒ
１
は炭素数１～１８の炭化水素基又は－ＣＨ
２
ＣＯ
２
Ｒ’（式中、Ｒ’は炭素数１～１８の炭化水素基を表す。）を表し、Ｒ
２
は水素原子又はメチル基を表し、Ｂｏｃはtert－ブトキシカルボニル基を表す。）
で表されるα-アミノスルホン誘導体と、ビス（ピナコラート）ジボロンとを、銅源、ホスフィン配位子、無機塩基及び添加剤の存在下、溶媒中で反応させることにより、一般式（５ａ）
JPEG
2025149685000073.jpg
36
52
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
で表されるα-アミノボロン酸誘導体を得るホウ素化工程；及び
一般式（５ａ）で表されるα-アミノボロン酸誘導体を、酸存在下、溶媒中で反応させることにより、一般式（６）
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2025149685000074.tif
24
47
で表されるα-アミノボロン酸誘導体又はその塩を得る工程；
含む、一般式（６）で表されるα-アミノボロン酸誘導体又はその塩の製造方法。
【請求項７】
酸が（＋）－１０－カンファースルホン酸であり、かつ一般式（６）で表されるα-アミノボロン酸誘導体又はその塩が、一般式（６Ｓ）
JPEG
2025149685000075.jpg
36
58
で表されるα-アミノボロン酸誘導体又はその（＋）－１０－カンファースルホン酸塩である、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
下記式で表されるα-アミノボロン酸誘導体（６－４Ｓ）又は（６－５Ｓ）と（＋）－１０－カンファースルホン酸との塩。
TIFF
2025149685000076.tif
24
120

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の合成中間体として有用なα-アミノボロン酸誘導体及びその中間体の製造方法に関する。
続きを表示（約 1,100 文字）【背景技術】
【０００２】
α-アミノボロン酸誘導体及びその中間体は医薬品の合成中間体として有用である。
従来、α-アミノボロン酸誘導体の製造方法としては、例えば、α-アミノボロン酸骨格を有する原薬ボルテゾミブの製造方法が知られている。具体的には、出発原料であるイソブチルボロン酸を(+)-ピナンジオールで保護してボロン酸エステル体を得、次いで、Matteson反応により不斉炭素を導入した化合物を得、さらに、リチウムヘキサメチルジシラジドを用いたSN2反応により窒素源を導入した化合物を得た後、酸によって脱保護したアミン体と、ピラジン体との縮合反応を経て、最後にピナンジオールを除去（脱保護）することによりボルテゾミブを得る製造方法が知られている（非特許文献１）。
【０００３】
JPEG
2025149685000001.jpg
57
153
【０００４】
しかしながら、非特許文献１の製造方法は、合成工程が多く製造コストが高いため、より安価で生産性の高い工業的な製造方法が望まれている。
【０００５】
一方、アルデヒドから不斉補助基を有するイミンを経由してキラルなα-アミノボロン酸誘導体を製造する方法が知られている。例えば、出発原料であるアルデヒドとキラルtert-ブチルスルフィンアミドとを反応させて得られる不斉補助基を有するイミンと、ビス（ピナコラート）ジボロンとを、硫酸銅(II)、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（PCy
3
・HBF
4
）及びベンジルアミンの存在下で反応させることにより、キラルなα-アミノボロン酸誘導体を製造する方法が知られている（非特許文献２）。
【０００６】
JPEG
2025149685000002.jpg
31
152
【０００７】
しかしながら、非特許文献２の製造方法では、高価なキラルtert-ブチルスルフィンアミドが、出発原料であるアルデヒドに対して当量必要となり、製造コストが高いため、より安価で生産性の高い工業的な製造方法が望まれている。
【０００８】
また、アルジミンから不斉配位子を用いてキラルなα-アミノボロン酸誘導体を製造する方法が知られている（非特許文献３）。
【０００９】
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2025149685000003.jpg
63
153
【００１０】
さらに、アルジミンから不斉ホスフィン配位子を用いてキラルなα-アミノボロン酸誘導体を製造する方法が知られている（非特許文献４）。
（【００１１】以降は省略されています）

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